Клінічні рекомендації залишаються одним із головних джерел інформації, яку враховують під час вирішення питання про тактику лікування і профілактику розвитку ускладнень серцево-судинних захворювань, обумовлених атеросклерозом (ССЗОА). Результати останніх досліджень можуть стати підґрунтям для нових страгегій вирішення цих проблем.
Сучасний етап у лікуванні
До моменту опублікування у 2013 році останнього варіанта американських клінічних рекомендацій з лікування і профілактики розвитку ускладнень ССЗОА використання тільки одного класу гіполіпідемічних засобів, тобто статинів, призводило до зниження ризику розвитку несприятливих наслідків. Опубліковані пізніше рекомендації з лікування дисліпідемії Європейського товариства кардіологів включили в перелік препаратів для лікування і профілактики ССЗОА інші класи гіполіпідемічних засобів, зокрема езетиміб і інгібітори пропротеїн конвертази субтилізину/кексину 9-го типу (proprotein convertase subtilisin/kexin 9 (PCSK9). Включення езетимібу в клінічні рекомендації було обумовлено позитивними результатами дослідження IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), які свідчили про те, що додавання до терапії статинами езетимібу (гіполіпідемічного препарату, який не належить до класу статинів, але сприяє зниженню абсорбції холестерину у травному тракті) призводить до зменшення концентрації в крові ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) приблизно на 24%, а також до невеликого (на 2%), але статистично значущого зниження ризику розвитку ускладнень ССЗ.
Слід, однак, зазначити, що до моменту опублікування європейських рекомендацій ще не були доступні результати дослідження FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk) з оцінки впливу застосування еволокумабу на ризик розвитку несприятливих клінічних наслідків у пацієнтів із ССЗОА. Вони підтвердили гіпотезу про те, що пригнічення PCSK9 за допомогою еволокумабу, призначеного додатково до базової терапії статинами, сприяло зменшенню концентрації ЛПНЩ до рівня, медіана якого становила 0,78 ммоль/л, а також зниженню ризику розвитку ускладнень ССЗ. Такі дані свідчать про те, що у пацієнтів із ССЗОА є шанс на досягнення низьких рівнів ЛПНЩ порівняно з нині рекомендованими.
Більше того, нещодавно з’явилися повідомлення про завершення 2 великих рандомізованих клінічних досліджень, результати яких розширюють можливості зниження ризику розвитку ускладнень, зумовлених атеросклерозом. Йдеться про багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження REVEAL (Randomized EValuation of the Effects of Anacetrapib Through Lipid-modification), а також про III фазу дослідження CANTOS, під час виконання якого пригнічення запалення, обумовленого атеросклерозом, за допомогою препарату ACZ885 сприяло зниженню частоти розвитку гострого інфаркту міокарда (ІМ), інсульту й смертності від ускладнень ССЗ у поєднанні зі стандартною терапією у хворих, які раніше перенесли гострий ІМ і страждають на запалення, спричинене атеросклерозом.
Роль статинів після появи нових ефективних засобів
Успіхи доказової медицини, які свідчать про нові можливості лікування хворих на атеросклероз, знову порушують питання про те, наскільки на сьогодні вичерпані можливості використання статинів, передусім потужних, й інтенсивних режимів їх застосування з метою зниження ризику розвитку ускладнень ССЗОА. Для відповіді на такі питання слід звернутися до результатів досліджень, у яких оцінювали ефективність додавання до статинів гіполіпідемічних засобів інших класів. Під час виконання дослідження IMPROVE-IT доза симвастатину в більшості випадків становила 40 мг на добу, оскільки в червні 2011 року Адміністрація США з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських препаратів опублікувала застереження про небезпеку застосування симвастатину в дозі 80 мг на добу. Очевидно, що доза симвастатину 40 мг не може вважатися інтенсивним режимом терапії, а досягнута концентрація ЛПНЩ у цьому дослідженні в групі езетимібу — 1,4 ммоль/л — збігається з такою в групі застосування розувастатину у дозі 20 мг на добу в дослідженні JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin).
Більше того, для включення в дослідження FOURIER концентрація ЛПНЩ мала досягати 1,8 ммоль/л і більше або холестерину ліпопротеїнів усіх типів, крім ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ), — 2,6 ммоль/л і більше, незважаючи на застосування оптимізованої схеми терапії, яка мала включати переважно інтенсивний режим прийому статину з використанням хоча б 20 мг аторвастатину або еквівалентної дози іншого статину у поєднанні з езетимібом або без нього. Очевидно, що аторвастатин у дозі 10 мг на добу не є інтенсивним режимом терапії статинами; до таких режимів відносять прийом аторвастатину по 40-80 мг на добу або розувастатину по 20-40 мг на добу. Слід зазначити: у близько 30% хворих, включених у дослідження FOURIER, використовували лише помірно інтенсивний режим терапії статинами. Таким чином, незважаючи на позитивні результати FOURIER, можна з упевненістю сказати, що в усіх його учасників були вичерпані можливості терапії статинами.
Результати експерименту з використанням моделювання, а також дані, отримані в ході виконання дослідження US Department of Veterans Affairs, свідчать про те, що характеристики приблизно 25% хворих із ССЗ у клінічній практиці відповідають критеріям включення у дослідження FOURIER, а також про те, що приблизно 10-14% хворих після інтенсифікації терапії статинами і/або додавання езетимібу може бути показане додаткове призначення інгібітора PCSK9. Такі дані ґрунтуються на пороговій концентрації ЛПНЩ менше 1,8 ммоль/л, за якої в ході виконання великих досліджень починалася терапія еволокумабом або алірокумабом. Якщо вважати, що показаннями до початку терапії інгібіторами PCSK9 буде зниження вихідної концентрації ЛПНЩ на 50% і менше після застосування інтенсивного режиму прийому статинів та езетимібу, то кількість хворих може бути іншою.
Як би там не було, результати досліджень FOURIER і IMPROVE-IT можуть вплинути на цільові концентрації ЛПНЩ. Слід зазначити, що в нещодавно опублікованих рекомендаціях Американського товариства клінічних ендокринологів та Американської колегії ендокринологів представлені нові цільові рівні ЛПНЩ у осіб із «вкрай високим ризиком» розвитку ускладнень ССЗ. У цьому документі, присвяченому тактиці лікування дисліпідемії і підходам до профілактики ССЗОА, зазначено: в осіб із «вкрай високим ризиком» розвитку ускладнень ССЗ (за наявності прогресуючого ССЗ, обумовленого атеросклерозом, включаючи нестабільну стенокардію), незважаючи на досягнення концентрації ЛПНЩ менше 1,8 ммоль/л; за наявності діагностованого ССЗ у хворого із цукровим діабетом, хронічною хворобою нирок ІІІ або ІV стадії або гетерозиготної сімейної гіперхолестеринемії, а також у разі сімейного анамнезу розвитку ССЗ у віці до 55 і 65 років у чоловіків і жінок відповідно цільовий рівень ЛПНЩ у крові повинен бути менше 1,4 ммоль/л. Не можна виключати, що в нових варіантах рекомендацій інших товариств також буде враховано можливість зниження концентрації ЛПНЩ у крові до нижчого рівня порівняно із нині рекомендованим.
Економічні обмеження застосування нових класів гіполіпідемічних засобів
Слід зазначити, що інгібітори PCSK9 — значно дорожчі порівняно зі статинами і езетимібом. Підраховано, що вартість терапії алірокумабом і еволокумабом досягає 14 тис. дол. на рік. Вважається, що точно вирахувати вартість терапії важко через невизначеність інформації про кількість хворих, які не зможуть дотримуватися запропонованого режиму терапії та/або переносити інтенсивну схему лікування статинами за потреби в поєднанні з езетимібом.
Однак у будь-якому випадку вартість препаратів, що належать до класу інгібіторів PCSK9, є дуже важливим фактором, який впливає на можливість їх ширшого використання для лікування хворих із ССЗ.
Результати розрахунків, виконаних на підставі даних, отриманих у дослідженні US Department of Veterans Affairs, свідчать про те, що тільки в США в разі лікування інгібітором PCSK9 154 823 хворих, характеристики яких відповідають критеріям включення в дослідження FOURIER, додаткові витрати становитимуть 2,08 млрд дол. Якщо припустити, що всі хворі переноситимуть прийом максимальної дози статину (за потреби у поєднанні з езетимібом), і ступінь дотримання такого режиму терапії буде високим, то вартість лікування пацієнтів із концентрацією ЛПНЩ у крові понад 1,8 ммоль/л буде меншою — 1 млрд дол. У разі гетерозиготної сімейної гіперхолестеринемії додавання до терапії статинами інгібітора PCSK9 дасть змогу тільки в США запобігти майже 300 тис. таких тяжких ускладнень ССЗОА, як смерть від ускладнень ССЗ, несмертельний ІМ та інсульт, але вартість 1 року життя з абсолютною якістю (quality-adjusted life-year gained — QALY) сягатиме 500 тис. дол. Було підраховано: для того аби економічна ефективність досягла порогового рівня, вартість інгібіторів PCSK9 у рік на 1 хворого має бути знижена з поточної ціни приблизно до 4,5 тис. дол. Такі розрахунки особливо цікаві з урахуванням даних про те, що застосування статинів у осіб із високим ризиком розвитку ускладнень ССЗ у разі переносимості терапії призведе до зменшення витрат на лікування ССЗ на 12 млрд дол.
Аналіз економічної ефективності застосування інгібіторів PCSK9 також був виконаний в Інституті клінічних та економічних оглядів США (Institute for Clinical and Economic Review — ICER). Отримані результати виявилися подібними: економічна ефективність терапії інгібіторами PCSK9 під час лікування хворих як із сімейною гіперхолестеринемією, так і із ССЗ відповідатиме вартості 1 QALY 500 тис. дол. Було підраховано, що для запобігання 1 тяжкому ускладненню ССЗОА інгібітор PCSK9 необхідно застосовувати протягом 5 років у 28 хворих. З огляду на їх високу вартість, до вирішення питання про призначення препаратів, які належать до цього класу, у більшості випадків передусім слід спробувати оптимізувати спосіб життя хворого, а також призначити статини у максимально переносимій дозі та за потреби додати до терапії езетиміб, повторно оцінивши рівень ліпідів у крові через 3 місяці.
У таких умовах знову стає актуальним вибір статину, який забезпечував би найінтенсивніший режим терапії при задовільній його переносимості. Нагадаємо, що нині до інтенсивних режимів застосування статинів відносять прийом аторвастатину по 40-80 мг/добу або розувастатину по 20-40 мг/добу. Ефективність таких препаратів була добре вивчена в ході виконання декількох великих досліджень. Однак очевидно, що на сьогодні основну роль при виборі конкретного статину відіграє його потужність, тобто здатність знижувати концентрацію ЛПНЩ у крові.
Результати порівняльної ефективності статинів
Розглянемо детальніше результати дослідження, під час яких було виконано пряме порівняння різних статинів, які застосовували в різних дозах. Як же вибрати статини в конкретній клінічній ситуації залежно від необхідності досягнення певної концентрації ЛПНЩ? Для цього слід мати інформацію про відносний вплив застосування різних доз різних статинів на рівень ЛПНЩ у крові, а також про частоту досягнення цільових концентрацій ЛПНЩ завдяки їх використанню. Відповіді на такі питання були отримані в ході багатоцентрового рандомізованого відкритого дослідження STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin). У дослідження включили 2268 хворих із гіперхолестеринемією, яких розподілили в групи прийому розувастатину по 10, 20, 40 або 80 мг на добу, аторвастатину по 10, 20, 40 або 80 мг на добу, симвастатину по 10, 20, 40 або 80 мг на добу, а також правастатину по 10, 20 або 40 мг на добу протягом 6 тижнів.
Отримані результати свідчили, що прийом розувастатину в дозах від 10 до 80 мг/добу сприяв вираженішому зниженню концентрації ЛПНЩ — у середньому на 8,2% порівняно з прийомом аторвастатину в дозах від 10 до 80 мг/добу, а також на 26% порівняно з використанням правастатину по 10-40 мг/добу і на 12-18% порівняно із симвастатином по 10-80 мг/добу (p<0,001 для ефективності розувастатину порівняно з іншими статинами). Під час визначення ефективності використання будь-яких доз розувастатину порівняно з будь-якими дозами симвастатину і правастатину у всіх випадках спостерігали статистично значуще вираженіше зниження концентрації холестерину і тригліцеридів у крові за рахунок прийому розувастатину (p<0,001).
Застосування розувастатину в дозі 10 мг на добу обумовлювало досягнення бажаної концентрації ЛПНЩ у 82% хворих, тоді як у разі використання аторвастатину в такій самій дозі лише у 69% хворих вдалося досягнути бажаної концентрації ЛПНЩ. Не можна не згадати і результати прямого порівняння ефективності застосування розувастатину по 20 або 40 мг і аторвастатину по 80 мг на добу за впливом на рівень ліпідів у крові хворих із гострим коронарним синдромом (ГКС).
Дані, отримані в ході виконання РСІ LUNAR (Limiting Undertreatment of Lipids in Acute Coronary Syndrome with Rosuvastatin), свідчили про те, що застосування розувастатину по 40 мг на добу у хворих із ГКС сприяє ефективнішому зниженню концентрації ЛПНЩ через 12 тижнів терапії (p=0,02), а також поліпшенню низки інших показників рівня ліпідів у крові порівняно з такими на тлі прийому аторвастатину по 80 мг на добу. Причому зниження концентрації ЛПНЩ у разі прийому розувастатину по 20 мг на добу було зіставним із таким під час застосування аторвастатину по 80 мг на добу через 12 тижнів лікування.
Переоцінка клінічної значущості побічних ефектів, пов’язаних із прийомом статинів
Розвиток побічних ефектів не повинен обмежувати використання статинів з метою як первинної, так і вторинної профілактики ускладнень. Підраховано, що застосування статинів у 10 тис. осіб протягом 5 років призведе до розвитку 1, 5, 75 і 7 випадків рабдоміолізу, міопатії, цукрового діабету і геморагічного інсульту відповідно, але при цьому дасть змогу запобігти 1000 і 500 випадкам розвитку тяжких ускладнень ССЗОА на тлі використання статинів з метою вторинної та первинної профілактики відповідно.
Мабуть, інформація про побічні ефекти статинів впливає на частоту повідомлень про розвиток небажаних явищ, які пов’язують із застосуванням препаратів цього класу. Так, результати аналізу даних тривалого спостереження за учасниками дослідження ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm) після завершення прийому статинів свідчили про збільшення частоти побічних ефектів статинів під час спостереження без використання сліпого методу порівняно з таким у разі лікування із використанням подвійного сліпого методу. Так, у ході виконання дослідження не було статистично значущих відмінностей між групою прийому статину і групою плацебо за частотою виникнення болю у м’язах, тоді як у період прийому статину без використання сліпого методу у хворих, які вживали статини, порівняно з пацієнтами, які ніколи їх не приймали, зазначалося статистично значуще збільшення частоти скарг на такий біль. Ці дані підтверджують і нещодавно опубліковані результати метааналізу 22 плацебо-контрольованих досліджень, де в групи застосування статинів та групу плацебо в цілому було включено 66 024 і 63 656 учасників відповідно. Результати метааналізу свідчили, що в ході спостереження, середня тривалість якого досягала 4,1 року, частота стійкого припинення прийому досліджуваного препарату в групах застосування статинів та групі прийому плацебо статистично значуще не відрізнялася і становила 13,3 і 13,9% відповідно. Причому результати виявилися подібними і в дослідженнях з оцінки ефективності застосування статинів з метою первинної і вторинної профілактики ускладнень ССЗ. Результати узагальненого аналізу давали змогу припустити, що частота розвитку міопатії також була подібною в групах статинів і групах плацебо.
Нині серед потужних статинів розувастатин вважають найбезпечнішим у разі використання в різних режимах. Під час дослідження ASTEROID (A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden) з оцінки впливу застосування високої дози розувастатину (по 40 мг/добу) на прогресування атеросклерозу коронарних артерій були отримані дані про безпечність такої дози препарату. Про безпечність інтенсивного режиму застосування розувастатину свідчать опубліковані у 2011 році результати дослідження SATURN (Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin versus Atorvastatin), у яке були включені 1039 пацієнтів із ІХС. У дослідженні оцінювали безпечність застосування інтенсивних режимів прийому аторвастатину по 80 мг на добу і розувастатину по 40 мг на добу. Слід зазначити, що використання розувастатину в такій дозі порівняно з відповідною дозою аторвастатину асоціювалося з нижчою частотою підвищення концентрації в крові аспартатамінотрансферази в 3 рази відносно верхньої межі норми.
Таким чином, застосування статинів залишається одним з основних підходів до первинної і вторинної профілактики ускладнень ССЗ, а розувастатин є препаратом першого ряду в таких випадках у зв’язку не тільки з його ефективністю, доведеною у дослідженні JUPITER і низці інших, але й вираженішою гіполіпідемічною дією порівняно з іншими статинами, застосовуваними в терапевтично еквівалентних дозах, що обумовлює і більшу безпечність прийому розувастатину.
Підготувала Тетяна ПРИХОДЬКО, «ВЗ», за матеріалами rmj.ru
