У медичному словнику з питань регуляторної діяльності (Medical Dictionary for Regulatory Activities http://bioportal.bioontology.org/ontologies/MEDDRA), який підтримує Національний центр з біомедичної онтології (США), поняття «ефективність» загалом визначається як «здатність до втручання для отримання бажаного благотворного ефекту досвідченими руками експерта в ідеальних умовах», а у фармакології — «здатність лікарського засобу, біопрепарату чи виробу медичного призначення спричиняти терапевтичний ефект у лікувальній дозі». Відсутність ефективності (ВЕ) цей словник трактує як «свідчення меншого, ніж очікувалося, впливу лікарського засобу, біопрепарату чи виробу медичного призначення». Але важливо розуміти, що відсутність ефективності лікарського засобу та відсутність результату лікування — не тотожні поняття!
Проте, на нашу думку, влучніше визначення відсутності ефективності наводить Alghabban A. у своєму Словнику з фармаконагляду (Alghabban A. Dictionary of Pharmacovigilance, 2004): відсутність ефективності — це непередбачена неспроможність лікарського засобу (ЛЗ) спричинити фармакологічну дію. Іншими словами, ВЕ ЛЗ — це випадок, коли препарат був застосований для лікування чи профілактики захворювання згідно з показаннями, зазначеними в його інструкції для медичного застосування, проте не спричинив очікуваного ефекту.
Терапевтична неефективність — доволі часта лікопов’язана проблема, що може виникнути з різних причин, у тому числі й через особливості метаболізму організму споживача ЛЗ. Отже, серед цільової популяції, якій показаний ЛЗ, можуть існувати субпопуляції з ризиком відсутності ефективності ЛЗ. Для визначення таких підгруп пацієнтів необхідно виявляти та аналізувати випадки підозрюваної ВЕ ЛЗ при їх відповідному застосуванні за показаннями, зазначеними в інструкції для медичного застосування.
Проте неефективність ЛЗ може бути так би мовити «природною», тобто її можна пояснити характером захворювання, відсутністю чутливості інфекційного збудника до ЛЗ, видом ЛЗ, клінічним статусом пацієнта тощо. У цьому разі повідомляти про такі випадки ВЕ ЛЗ не потрібно, адже це не має ніякого сенсу і є марнуванням свого часу та експерта, який аналізуватиме та оцінюватиме такі випадки.
Однак неочікувана відсутність терапевтичної ефективності ЛЗ, зниження чи зміна його ефекту може сигналізувати про важливі проблеми чи процеси, виявлені в результаті здійснення фармаконагляду. Meyboom R. та співавтори (Meyboom R., Lindquist M., Flygare AK. at al. The value of reporting therapeutic ineffectiveness as an adverse drug reaction. Drug Saf. 2000; 23(2): 95-99) до таких проблем відносять:
• фармацевтичні вади:
— підробка ЛЗ,
— генерик із низькою біодоступністю,
— порушення зберігання чи транспор-
тування;
• взаємодію:
— зниження абсорбції,
— індукування ферментів,
— пригнічення дії ферментів;
• неправильне застосування:
— невідповідна доза,
— невідповідна тривалість лікування,
— застосування не за показаннями;
• резистентність:
— збудника інфекції,
— злоякісних клітин,
— фармакогенетична резистентність;
• толерантність та тахіфілаксію.
Вирішення зазначених проблем автори бачать у моніторингу ефективності ЛЗ у ранньому післяреєстраційному періоді та при тривалому застосуванні ЛЗ.
Як диференціювати відсутність ефективності ЛЗ та відсутність результату лікування
На нашу думку, слід розрізняти поняття «відсутність ефективності ЛЗ» і «відсутність результату лікування», адже вони не є тотожними.
Про ВЕ ЛЗ можна з упевненістю говорити у ситуації, коли застосування ЛЗ призвело до бажаного лікувального ефекту, але його заміна на інший з тією ж діючою речовиною призвела до зникнення досягнутого ефекту лікування та погіршення стану пацієнта, а після повернення до попереднього ЛЗ було повторно досягнуто лікувальну дію та покращення стану хворого. Прикладом може бути ситуація, представлена у статті De Vuono A. та співавторів (2013). Автори описують та аналізують випадок відсутності терапевтичного ефекту генеричного препарату алопуринол. 56-річний чоловік протягом 5 років для лікування подагри успішно застосовував оригінальний алопуринол (Zyloric, 300 мг/ день), однак із якихось причин після 5 років лікування він перейшов на генерик. Через два тижні після початку застосування генерика пацієнт звернувся до лікуючого лікаря з симптомами загострення подагри, що були підтверджені клінічно та лабораторно. Хворому знову призначили оригінальний алопуринол і через три дні лікування у нього зникли клінічні симптоми загострення подагри, а через 8 тижнів нормалізувалися і лабораторні показники (сечова кислота — 5,6 мг/дл, C-реактивний білок — 4,9 мг/дл).
Оскільки пацієнт не змінював дієту, а отже, напад подагри не був пов’язаний зі зміною харчування, автори статті висувають дві гіпотези можливого механізму відсутності ефективності генеричного алопуринолу. По-перше — різниця у ±5% активної речовини чи ±20% у біоеквівалентності між брендовим та генеричним препаратом, особливо у пацієнтів із прискореним метаболізмом P450 (CYP450). По-друге, відмінності у допоміжних речовинах. Допоміжні речовини впливають на фармакокінетику та фармакодинаміку ЛЗ, отже також можуть спричиняти ПР (De Vuono A., Palleria C., Scicchitano F., Avenoso T., De Sarro G., Gallelli L. Skin rash associated with generic itraconazole administration. Journal of Forensic and Legal Medicine 2013, 1-3 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1752928X13000267).
Яскравим прикладом ВЕ ЛЗ може бути також настання вагітності у жінки, яка правильно застосовувала пероральний контрацептив. Із вітчизняного досвіду можемо привести приклад ВЕ засобу для наркозу, а також панкреатиновмісного ЛЗ при лікуванні муковісцидозу.
Звертає на себе увагу той факт, що в усіх наведених вище прикладах клінічні прояви ВЕ ЛЗ підтверджувалися результатами додаткових методів дослідження. Так, у випадку неефективності алопуринолу це були показники обмінних процесів, контрацептивів — результати УЗД та дані акушерського дослідження, засобу для наркозу — зміни показників дихання, серцево-судинної системи, ЦНС, що фіксувалися на моніторах, панкреатиновмісного ЛЗ — результати лабораторних досліджень калу.
Набагато складніше розібратися у причинах відсутності результатів лікування. Коли йдеться про успіх лікування, то він, перш за все, залежить від знань та вмінь лікаря. Серед причин, які можуть вплинути на відсутність результатів лікування, можна назвати неправильно встановлений діагноз, невідповідно призначене лікування, брак знань медичного персоналу, порушення положень медико-технологічних документів (інструкції для медичного застосування, протоколів лікування, наказів МОЗ України), безвідповідальне самолікування тощо. У забезпеченні терапевтичного ефекту ЛЗ також важливу роль відіграє прихильність пацієнта до лікування, за її відсутності марними є сподівання на оптимальний результат лікування. Звичайно, відсутність терапевтичного ефекту може спричинити й розвиток побічних реакцій, взаємодія з іншими ЛЗ чи продуктами харчування та невідповідна якість ЛЗ.
Саме тому інформування про ВЕ ЛЗ повинно відбуватися після проведення ґрунтовного та всебічного аналізу клінічної ситуації. При цьому слід використовувати такі інструменти, що сприятимуть об’єктивній оцінці ефективності ЛЗ, до яких належать дані лабораторних та інструментальних досліджень, динаміка їх показників, а не лише гіпотеза.
Нагадуємо, що згідно з Наказом МОЗ від 27.12.2006 № 898 лікарі повинні надавати інформацію про випадки відсутності терапевтичної ефективності до Державного експертного центру у вигляді карти-повідомлення про побічні реакції лікарських засобів, оскільки згідно з п. 2.26. «фармаконагляд — вид діяльності, пов’язаний зі збором, визначенням, оцінкою, вивченням та запобіганням виникненню побічних реакцій чи проблем, пов’язаних із застосуванням лікарських засобів».
Повідомлення про випадки ВЕ ЛЗ не є вимогою виключно вітчизняного законодавства. Рекомендації щодо інформування про ВЕ викладені у настанові Міжнародної конференції з гармонізації ICH: E2D «Post-approval safety data management: Definitions and standards for expedited reporting». Із цим документом гармонізовані також законодавчі вимоги провідних світових регуляторних агенцій, таких як Європейська медична агенція (ЕМА), Управління по контролю за лікарськими засобами та продуктами харчування США (FDA), Управління по контролю за лікарськими засобами Австралії (TGA) тощо.
Вимоги з інформування про випадки ВЕ
Зупинимося детальніше на вимогах з інформування про випадки ВЕ на прикладі законодавства країн ЄС та пояснимо, що має на меті збір такої інформації. У ЄС замість терміну «відсутність ефективності», рекомендованого ICH: E2D, вживається термін «відсутність терапевтичної ефективності». Згідно з вимогами законодавства з фармаконагляду ЄС, власники торгових ліцензій на ЛЗ повинні збирати інформацію про випадки відсутності терапевтичного ефекту при застосуванні ЛЗ та аналізувати їх у періодично обновлюваних звітах із безпеки (директива 2001/83/ЄС, модуль VI Належної практики фармаконагляду).
Проте за певних обставин про такі випадки необхідно у терміновому порядку (протягом 15 днів) повідомляти регуляторні органи. До ЛЗ, про ВЕ яких необхідно інформувати, належать, зокрема, ЛЗ, що застосовуються для лікування життєво загрозливих хвороб, вакцини та контрацептиви. Власники торгових ліцензій повинні в 15-денний термін інформувати регуляторні органи про всі випадки ВЕ при застосуванні цих ЛЗ, окрім випадків, коли репортер, наприклад, лікар, спеціально зазначив, що невдача лікування сталася внаслідок прогресування основного захворювання і не пов’язана з ЛЗ.
Перед прийняттям рішення необхідно терміново повідомляти про випадок відсутності терапевтичного ефекту до регуляторних органів; власник торгової ліцензії на ЛЗ має провести ретельну оцінку кожного отриманого повідомлення про ВЕ. Наприклад, не слід інформувати про випадки неефективності антибіотика, що був призначений у життєво загрозливій ситуації, однак насправді він неефективний проти даного збудника інфекції. Проте необхідно інформувати регуляторні органи про ВЕ антибактеріальних ЛЗ, показаних для лікування життєво загрозливих інфекцій, у випадках, коли відсутність терапевтичного ефекту може бути пов’язана з розвитком нових стійких штамів, що раніше були чутливими до даного антибіотика.
Як зазначалося вище, законодавство ЄС вимагає інформування про випадки відсутності терапевтичної ефективності вакцин. Метою цього є, зокрема, виявлення потенційних сигналів щодо зниження імуногенності вакцин, послаблення імунітету щеплених, зміни вакцинного штаму при подальшому щеплені. Вважається, що саме спонтанні повідомлення про ВЕ вакцин можуть сигналізувати про зміни штаму. Такий сигнал може вимагати оперативних заходів та подальшого розслідування шляхом проведення постліцензійних досліджень ефективності вакцин. Детальні рекомендації щодо здійснення моніторингу неефективності вакцин наведені у звіті Робочої групи CIOMS/ВООЗ з ФН для вакцин.
На завершення хочеться зазначити, що з набуттям чинності наказу МОЗ від 27.12.2006 № 898 ми отримали вже чимало повідомлень про ВЕ ЛЗ. Серед них є такі випадки ВЕ ЛЗ, що дали змогу прийняти відповідні регуляторні рішення. Проте переважна більшість отриманих у 2013 р. карт-повідомлень, у яких лікарі сповіщали про ВЕ ЛЗ, є свідченням або хибної оцінки результатів лікування, або неправильних підходів до проведення лікування, або відсутності результатів лікування. Про детальніший аналіз отриманих нами випадків ВЕ ЛЗ читайте у наступних номерах газети.
Олена МАТВЄЄВА, Валентина ЯЙЧЕНЯ, ДП «Державний експертний центр МОЗ України»
