В даний час у розпорядженні лікарів-клініцистів є досить багато лікарських препаратів для корекції гіперглікемії. Проте в країнах із середнім і низьким рівнем доходу на душу населення далеко не всі ліки доступні пацієнтам. У своїх глобальних рекомендаціях із профілактики та лікування ЦД 2-го типу, виданих у 2005 р., Міжнародна федерація діабету (МФД) визначилася з препаратами, але не сформулювала алгоритм лікування, головним чином через суттєві відмінності в наявності, доступності та вартості препаратів у різних країнах. Тому в оновлених рекомендаціях наводиться загальний алгоритм, який легко адаптувати в кожній конкретній країні.
Розробка алгоритмів керування ЦД 2-го типу — завдання досить складне. Основною проблемою є істотно обмежена доказова база щодо вибору конкретних варіантів лікування або комбінацій препаратів. Наприклад, на даний час у нашому розпорядженні є цукрознижувальні препарати як мінімум 7 терапевтичних класів: метформін, похідні сульфонілсечовини — ПСМ (включаючи глініди), інгібітори α-глюкозидази, тіазолідиндіони, інгібітори діпептіділпептідази-4 (ДПП-4), агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1) та інсулін. Якщо терапію починають з одного із п’яти класів пероральних препаратів і адекватний контроль глікемії не досягається, обирають другий препарат із 6 класів. Якщо потрібен третій препарат, то залишається ще 5 класів, із яких можна вибрати. І, нарешті, якщо призначають четвертий препарат, залишається ще 4 класи для вибору. Це означає, що існує 150 варіантів (5x6x5) потрійної терапії та 600 варіантів (5x6x5x4) терапії чотирма препаратами, і це без урахування поєднань препаратів у рамках одного класу, наприклад, базального інсуліну та премікс-інсулінів. Очевидно, що алгоритми лікування не можуть бути по-справжньому науково обґрунтованими через відсутність порівняльних досліджень для всіх доступних комбінацій препаратів. Тим не менш, можна розробити засновані на доказах консенсусні алгоритми, хоча в таких випадках важливий баланс наявних доказів і консенсусу експертів, аби уникнути потенційних помилок, що мають місце в деяких алгоритмах.
Вибір цілей терапії
Чи варто призначати жорсткі цілі управління ЦД 2-го типу? Відомо, що зниження рівня глікованого гемоглобіну до 7% зменшує ризик розвитку мікросудинних і невропатичних ускладнень ЦД й асоційованих із довгостроковим зниженням ризику макросудинних ускладнень. ADA підтверджує необхідність раннього призначення протидіабетичних препаратів разом зі зміною способу життя і метформіном; за відсутності досягнення цілей необхідне швидке додавання препаратів і перехід до іншої схеми лікування.
У дослідженні UKPDS (Британське проспективне дослідження цукрового діабету) було продемонстровано, що інтенсивне лікування інсуліном або ПСМ, порівняно зі стандартною терапією, краще з точки зору первинної профілактики у пацієнтів з уперше встановленим діагнозом ЦД 2-го типу. За понад 10 років лікування відзначалося зниження на 25% ризику розвитку мікросудинних кінцевих точок (проліферативної ретинопатії з геморагіями у склоподібне тіло, тяжкої ниркової недостатності), що в основному було обумовлено зниженням на 29% ризику проліферативної ретинопатії без статистично значимого зниження геморагії в склоподібне тіло і ниркової недостатності. Після 9 років лікування відзначалося значне зниження — на 24% — ризику розвитку мікроальбумінурії. Однак зниження частоти серцево-судинних подій не можна назвати значним: відзначалося зниження ризику розвитку інфаркту міокарда (ІМ) у групі інтенсивного лікування у порівнянні зі стандартною, проте статистична значимість даного результату — погранична.
Рівень глікованого гемоглобіну (вихідний 7% в обох групах) у групі інтенсивного лікування за 1 рік знизився на 1%, в той час як у стандартній групі не змінювався, а в подальшому з плином часу відзначалося підвищення цього показника в обох групах. У результаті дослідження через 10 років рівень глікованого гемоглобіну дорівнював 7% в інтенсифікованій групі і 7,9% — у стандартній. У цьому дослідженні інтенсифіковане лікування ґрунтувалося на застосуванні інсуліну і ПСМ (хлорпропамід або глібенкламід). По його закінченні в даній групі відзначалося збільшення маси тіла в середньому на 3,1 кг в порівнянні зі стандартною групою, яка також, можливо, мала негативний вплив на серцево-судинні результати.
Дослідження PROactive — це друге превентивне дослідження, в якому оцінювався вплив піоглітазону/плацебо на чолі інших методів лікування на рівень смертності та ССЗ. Воно продемонструвало зниження смертності на 16%, ризику розвитку вторинних кінцевих точок загальної смертності, ІМ та інсульту, проте не відзначалося зниження ризику розвитку гострого коронарного синдрому, ендоваскулярних хірургічних втручань на коронарних артеріях або артеріях нижніх кінцівок, ампутацій нижньої кінцівки вище щиколотки. У цьому дослідженні, де цільовим був рівень глікованого гемоглобіну менше 6,5% в обох групах, в середньому показник HbA1c знизився на 0,8% у групі піоглітазону і в підсумку дорівнював такому в дослідженні UKPDS по закінченні 10 років.
Невизначеність щодо того, чи знижує ризик розвитку ССЗ інтенсивний контроль глікемії, стала пусковим моментом для довгострокових мегадосліджень. Саме вони порівнювали ефекти інтенсивної терапії та традиційного лікування на ризик судинних ускладнень ЦД у пацієнтів зі встановленим ЦД 2-го типу та відносно високим ризиком розвитку ССЗ: ADVANCE, VADT, ACCORD. Дослідження ACCORD було призупинено на 18 міс. раніше через збільшений ризик розвитку загальної та серцево-судинної летальності у пацієнтів із групи, рандомізованої по жорсткому глікемічному контролю (цільовий рівень HbA1c — менше 6%). У дослідженні VADT, де пацієнти були виділені в групу інтенсивного глікемічного контролю з цільовим рівнем HbA1c 6%, не відзначалося значущого зниження ризику розвитку ані первинної кінцевої точки великих серцево-судинних подій (ІМ, інсульт, смерть від серцево-судинних ускладнень, застійна серцева недостатність, хірургічні втручання на артеріях, неоперабельна ішемічна хвороба серця та ампутація внаслідок ішемічної гангрени), ані летальності після 5,6 років спостережень. У дослідженні ADVANCE, де застосовувався гліклазид MB і цільовий рівень HbA1c дорівнював 6,5% та менше, не було виявлено негативного впливу препарату на летальність, крім того, відзначалося статистично незначуще зменшення ризику (від 7 до 12%) загальної та серцево-судинної летальності.
Результати дослідження ADVANCE довели: інтенсивний глікемічний контроль суттєво знижував ризик поєднаних мікро- і макросудинних подій, в основному за рахунок значного зниження на 14% мікросудинних ускладнень. Зниження ризику розвитку макросудинних ускладнень було статистично незначущим. Відзначалося також зниження на 9% ризику розвитку мікроальбумінурії. Більше того, у пацієнтів із вихідною альбумінурією в групі інтенсивного лікування в 62% випадків відзначався зворотний розвиток процесу, принаймні на 1-й стадії, з переважним досягненням нормоальбумінурії. У порівнянні з традиційним глікемічним контролем інтенсивний контроль глікемії підвищував ймовірність регресу альбумінурії на 15%. Це дуже важливе відкриття, оскільки альбумінурія є відомим фактором ризику ССЗ — її прогресування призводить у результаті до термінальної ниркової недостатності.
Препарат вибору
У нещодавно опублікованому оновленні попереднього системного огляду представлено порівняння ефективності та безпеки препаратів, що застосовуються для лікування ЦД 2-го типу, крім інгібіторів α-глюкозидази та інсуліну. Однак цей огляд був обмежений у зв’язку з відсутністю досліджень, що дозволяють провести всебічне порівняння всіх фармакологічних класів і фіналів, особливо тих, що стосуються новітніх препаратів.
Метформін вважається пероральним цукрознижувальним препаратом першого ряду і зазвичай рекомендується до призначення за відсутності протипоказань до нього, таких, наприклад, як ниркова недостатність. Обґрунтуванням для цієї рекомендації в багатьох посібниках є його вплив на масу тіла, низький ризик гіпоглікемії і невисока вартість. Проте часто відзначається непереносимість препарату з боку ШКТ, а необхідність регулярного контролю функції нирок може бути проблематичною для багатьох систем охорони здоров’я.
Нещодавно проведений мета-аналіз рандомізованих клінічних досліджень з оцінкою впливу метформіну на серцево-судинні події і смертність не підтвердив можливу користь метформіну в поліпшенні макросудинних фіналів.
Зазвичай альтернативою метформіну як препарату першого ряду є ПСМ та інгібітори α-глюкозидази. ПСМ ефективні і широко використовуються, однак вони можуть призводити до збільшення маси тіла і підвищувати ризик розвитку гіпоглікемії. Проведено лише кілька досліджень з оцінкою результатів при лікуванні ПСМ у порівнянні з іншими препаратами. Тим не менш, у дослідженні ADVANCE із застосуванням стратегії інтенсивного контролю глікемії, заснованого на гліклазиді, відзначалося достовірне зниження ризику основних мікросудинних подій, головним чином за рахунок зниження ризику розвитку нефропатії, при цьому не спостерігалося збільшення маси тіла, а рівні розвитку гіпоглікемії були низькими.
Хоча ПСМ відносять до одного класу препаратів, між ними існують суттєві відмінності. У роботі Шрамма і співавт. (Schramm et al.) у Датському національному дослідженні наводився аналіз смертності та серцево-судинного ризику на тлі застосування сучасних стимуляторів секреції інсуліну порівняно з метформіном. Показники загальної смертності, серцево-судинної смертності та ризик досягнення складовою кінцевої точки при використанні різних препаратів оцінювали в середньому через 3,3 роки лікування. У порівнянні з метформіном терапія глімепіридом, глібенкламідом, гліпізидом або толбутамідом асоціювалася з підвищенням загальної та серцево-судинної смертності й ризику досягнення складовою кінцевої точки. За загальними показниками фіналів гліклазид і репаглінід не відрізнялися від метформіну.
Інгібітори α-глюкозидази широко використовуються і популярні в багатьох країнах, особливо азіатських. Однак на тлі їх застосування часто виникають побічні ефекти у вигляді метеоризму і діареї. Хейнфельд і співавтори (Hanefeld et al.) провели мета-аналіз впливу інгібітору α-глюкозидази на частоту серцево-судинних подій у 7 рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях з тривалістю спостереження не менше 52 тижнів і виявили достовірне зниження ризику розвитку ІМ та будь-якої серцево-судинної події.
Препарати другої лінії
Якщо монотерапія не дозволяє досягти цільового рівня глікемії, необхідно призначити другий препарат. Із безлічі варіантів у керівництві МФД рекомендується додати ПСМ в якості стандартного підходу у пацієнтів на метформіні. Замість ПСМ може бути доданий інгібітор α-глюкозидази, інгібітор ДПП-4 або тіазолідиндіон. Якщо враховувати лише дані з ефективності, вибір невеликий. Комбінована терапія зменшує рівні HbA1c більшою мірою, ніж монотерапія, при цьому більшість комбінацій призводять до однакового зниження цього показника. Таким чином, основними факторами, що визначають вибір, є доступність і вартість препарату, а також ризик небажаних ефектів. Виходячи з практичних міркувань, комбінована терапія метформіном та ПСМ продовжує широко використовуватися в усьому світі. Можливо, саме з цієї причини в кількох дослідженнях вивчали довгострокові наслідки для даної комбінації препаратів.
У дослідженні UKPDS у пацієнтів, які отримують ПСМ, раннє додавання метформіну асоціювалося з підвищенням ризику пов’язаних з ЦД ускладнень і загальної смертності, порівняно з пацієнтами, котрі продовжували приймати тільки ПСМ. Проте, епідеміологічний аналіз даних UKPDS з оцінкою можливого зв’язку з підвищенням рівнів смертності виявив незначне зниження ризику смерті, пов’язаної з ЦД, при лікуванні ПСМ в комбінації з метформіном, порівняно з усіма іншими препаратами. Нещодавно проведений мета-аналіз також показав, що комбінація метформіну і ПСМ асоціювалася зі зниженням виживаності, проте цей результат був переважно обумовлений включенням дослідження UKPDS. Тим не менш, у дослідженні RECORD не було виявлено відмінностей між комбінацією метформіну і ПСМ порівняно з додаванням метформіну або ПСМ до росиглітазону.
Тіазолідиндіони (глітазони) знижують рівень глюкози крові при призначенні у вигляді моно-, бі- або тритерапії. Проте їх побічні ефекти і зростаючі побоювання з приводу безпеки призвели до зниження частоти використання цієї групи препаратів. Найчастішими небажаними ефектами є збільшення маси тіла і затримка рідини в організмі, що може призвести до периферичного набряку і застійної серцевої недостатності. З’являється все більше даних про те, що вони можуть підвищувати ризик виникнення переломів, особливо у жінок. Результати деяких мета-аналізів свідчать про зростання ризику ІМ при лікуванні росиглітазоном, хоча в дослідженні RECORD цей ефект виявлено не було.
Третя лінія
Якщо контроль ЦД все ще залишається незадовільним, стандартний підхід, згідно з алгоритмом МФД, полягає в додаванні третього перорального препарату чи переході пацієнта на інсулінотерапію. Агоністи рецепторів ГПП-1 вказуються тільки в якості препаратів альтернативного підходу, в основному у зв’язку з їх високою вартістю. Цікаво, що ці два варіанти лікування у пацієнтів з неефективністю подвійної пероральної терапії порівнювали лише в кількох дослідженнях, при цьому в ряді робіт зазначалося приблизно однакове поліпшення контролю ЦД.
В якості третього перорального препарату можуть бути призначені інгібітори ДПП-4, інгібітор α-глюкозидази або тіазолідиндіон. Що стосується інсулінів, можна додати базальний інсулін 1 р/добу або інсулін премікс 2 р/добу, зазвичай у комбінації з пероральними протидіабетичними засобами. Дискусії з приводу цих двох схем інсулінотерапії тривають, проте в нещодавно опублікованому систематичному огляді зазначалося: відсоток пацієнтів із досягненням цільового рівня HbA1c <7% при використанні цих схем приблизно однаковий. Тим не менш, була зазначена суттєва гетерогенність між результатами дослідження, пов’язана з кінцевою дозою інсуліну і застосуванням пероральних препаратів; загальна частота епізодів гіпоглікемії також варіювала, хоча збільшення маси тіло була меншим при лікуванні базальним інсуліном.
Останній етап в алгоритмі МФД полягає в переході на інсулінотерапію в разі, якщо потрійна пероральна терапія виявилася неефективною в досягненні цільового контролю глікемії або в посиленні інсулінотерапії за допомогою базального і прандіального інсулінів. Як висновок слід зазначити: алгоритм — це інформація до клінічних роздумів, а управління ЦД 2-го типу має бути індивідуальним для конкретного пацієнта.
Терапія супутніх захворювань
Якість управління ЦД 2-го типу не обмежується тільки досягненням ефективного глікемічного контролю. Вона також залежить і від успішної терапії фонових захворювань — вісцерального ожиріння і серцево-судинних порушень. Встановлено внесок зміненої секреції ГПП-1 у розвиток каскаду небезпечних метаболічних порушень. Включення у схему цукрознижувальної терапії препаратів, дія яких заснована на інкретиновому ефекті, дозволяє підвищити концентрації ГПП-1 до фізіологічних або супрафізіологічних, обумовлюючи тим самим поряд із глікемічним ефектом позитивний вплив на динаміку неглікемічних параметрів і зниження серцево-судинного ризику. У здорових осіб інкретиновий ефект забезпечує 70% інсуліну, що секретується.
Крім того, ГПП-1 є метаболічним сигналом для глюкозозалежної супресії глюкагону α-клітинами, уповільнення випорожнення шлунка та зменшення апетиту — все це забезпечується завдяки механізму центрального зв’язку відчуття насичення, поліпшення енергообміну. Основним неглікемічним ефектом ГПП-1 є саме зниження маси тіла, виражене настільки, що дозволяє успішно використовувати дані препарати в терапії ожиріння без порушення вуглеводного обміну. Встановлено, що зниження маси тіла закономірно визначає і зниження рівня серцево-судинних факторів ризику АД, біомаркерів запалення і проагрегантної системи, поліпшення ліпідного спектра. При цьому зниження маси тіла виявляється довгостроковим і не залежить від небажаних гастроінтестинальних явищ.
У зв’язку з цим слід підкреслити, що в алгоритмі більшості країн світу препарати, дія яких заснована на інкретиновому ефекті, рекомендовані на самих ранніх етапах лікування у варіанті монотерапії, в поєднанні з метформіном та іншими цукрознижувальними препаратами, включаючи інсулін, і, нарешті, у потрійний комбінації. У цьому випадку глюкозозалежний механізм «відновлення» взаємин між інсуліном і глюкагоном є найпривабливішим.
За інформацією rmj.ru
Тетяна ПРИХОДЬКО, «ВЗ»
