Оскільки протягом останніх кількох років резистентність і мутації штамів вірусу грипу стають усе загрозливішими, пошук нових ліків від цієї інфекції набуває неабиякої актуальності. Нещодавно було схвалено застосування нового засобу, котрий — принаймні за твердженнями деяких фахівців — перевів боротьбу із грипом на новий, молекулярний рівень.
Розробка противірусних агентів — важливий напрямок, у якому останнім часом досягнуто значного прогресу. Зокрема, створено нову потужну «зброю», котру вже застосовують у клініці, — маленькі молекулярні інгібітори іонного каналу М2, нейрамінідази, протеаз тощо. Проте клініцисти дедалі частіше скаржаться на брак ефективних противірусних препаратів, які можна було б застосовувати під час епідемій. На жаль, швидкий розвиток резистентності до лікарських засобів і поява таких штамів грипу, як H1N1, H3N2, звужує клінічне використання ліків. Два класи препаратів, інгібітори іонного каналу M2 й інгібітори нейрамінідази, майже втратили свою силу: циркулюючі сьогодні штами значною мірою стійкі до дії перших, і на горизонті — виникнення резистентності до інгібіторів нейрамінідази. (Цікаво ще й те, що практично жодні інгібітори М2 не активні проти вірусу грипу B.)
Герой сезону
І ось на американському ринку з’явився новий протигрипозний препарат — балоксавір-марбоксил. Це перший противірусний засіб для лікування грипу, який було зареєстровано в США за останні 20 років. (Хоча взагалі Міністерство охорони здоров’я Японії схвалило балоксавір-марбоксил на початку нинішнього року, бо він є розробкою місцевої компанії Shionogi.) Очікується, що він допоможе тисячам людей, котрі кожного сезону хворіють на грип.
FDA схвалило балоксавір-марбоксил (брендова назва Xofluza) наприкінці жовтня як лікарський засіб для перорального застосування з метою терапії гострого неускладненого грипу в пацієнтів віком понад 12 років, у котрих симптоми зберігаються менше ніж 48 годин.
Як заявляють розробники, балоксавір-марбоксил вирізняється принципово новим механізмом дії. На відміну від інгібіторів нейрамінідази, таких як озельтамівір (Tamiflu, Genentech), балоксавір-марбоксил впливає на генетичний апарат патогена. Переваги та побічні ефекти цього засобу оцінювали у двох клінічних випробуваннях, які й стали підставою для його схвалення. Роздрібна ціна Xofluza в США становитиме 150 дол.
«Попередники»
Звісно, герой нового грипозного сезону мав конкурентів, але вони або зійшли з дистанції, або значно відстали від «фіналіста». Узагалі, полімеразний комплекс вірусу грипу біотехнологи, що спеціалізуються на розробці противірусних агентів, уже розглядали наприкінці минулого століття як дуже перспективну мішень. Цей гетеротример складається із трьох протеїнових субодиниць:
- полімеразного основного білка 1 (PB1);
- полімеразного основного білка 2 (PB2);
- полімеразного кислого білка (PA).
Усі вони життєво необхідні для ефективної реплікації вірусів. Якщо порівнювати зі швидко мутуючими поверхневими молекулами вірусу, то полімеразний комплекс має дуже «апетитний» вигляд. Та, на жаль, він виявився не таким доступним, як глікопротеїни оболонки. Хоча варто зазначити: протягом кількох останніх років було досягнуто значного прогресу у з’ясуванні функцій і механізмів дії вірусної полімерази.
Й лише порівняно нещодавно завдяки кристалографічним дослідженням гетеротримеру полімерази вірусу всіх типів грипу вдалося виявити слабкі місця вказаного комплексу. Це дало змогу вдосконалити драг-дизайн й врешті-решт створити кілька перспективних лікарських молекул. Протягом останніх 5-7 років досягнуто значного прогресу у з’ясуванні структури кількох консервативних білкових доменів вірусу грипу, що розширило можливості для розробки інгібіторів. Таким чином, до сьогодні на людях із симптомами грипу випробовували кілька нових антивірусних агентів, орієнтованих на полімеразний комплекс.
Передусім це інший «японець», інгібітор вірусної РНК широкого спектра фавіпіравір (T-705, «Авіган»), розроблений ще у 2002 році й схвалений в Японії у 2014-му для боротьби з новими штамами вірусу грипу, резистентними до інших засобів. Проте він розчарував своїх розробників, оскільки виявив непослідовну терапевтичну ефективність при неускладненому грипі в рандомізованих контрольованих дослідженнях. У тому ж таки році науковці визнали, що фавіпіравір має «порівняно низьку антивірусну активність».
Також фахівці покладали надію на пімодивір (JNJ-3872; JNJ-63623872; JNJ-872; VX 787), інгібітор PB2: цей агент продемонстрував ефективність проти вірусу грипу А в пацієнтів з неускладненим перебігом, як у комбінації з озельтамівіром, так і в монотерапії. Проте він дещо «затримався» на стадії клінічних досліджень, тому до пацієнтів поки не дістався.
Крім цих молекул на тому чи іншому етапі розробки перебувають й інші препарати, націленi на певну ланку полімеразного комплексу: метал-хелатні інгібітори PA (ендонуклеази) L-742 та «Компонент 7»; інгібітор PB1 ASN2; інгібітор зв’язування PB1 і PB2 «Компонент 1» тощо. Одні з них ще не дійшли навіть до фази випробувань на тваринах, а з деякими вже починають дослідження за участю людей.
Багато фахівців прогнозують, що вже в найближчому майбутньому інгібітори полімерази докорінно змінять профілактику та терапію грипу. Та поки до фінішу дійшов тільки балоксавір-марбоксил (S-033188), назву якого навіть уже скорочують до балоксавіру — до препарату почали звикати.
Балоксавір фатально порушує реплікацію вірусу шляхом пригнічення ферменту, що належить до класу рестриктаз, ендонуклеази: вона входить до складу вищезгаданого білка PA. Основна функція цього ензиму — гідроліз внутрішніх фосфодіефірних зв’язків, тобто він допомагає розщеплювати молекули ДНК або РНК, коли це необхідно для рестрикції, рекомбінації та репарації.
In vitro та in vivo
Балоксавір являє собою малу молекулу, проліки селективного інгібітора PA S-033447, котрий у доклінічних моделях продемонстрував терапевтичну активність проти збудників грипу А та В, у тому числі штамів, стійких до сучасних противірусних агентів. На моделях тварин він показав активність не лише проти сезонного грипу, а й штамів пташиного H5N1 та H7N96: препарат швидко знижував вірусне навантаження в легенях мишей і зменшував загальну смертність.
Попередні дані свідчать про те, що балоксавір може бути ефективним проти штамів грипу, резистентних до озельтамівіру, хоча це ще остаточно не підтверджено відповідними клінічними дослідженнями.
Щодо людей, то поки новий препарат проявив себе у 2 рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях, у яких взяли участь понад 1100 пацієнтів з неускладненим перебігом грипу. Перше проводили в Японії, друге — в Японії та Сполучених Штатах, й більшість добровольців були азіатами. Загалом, частка представників європеоїдної раси у випробуваннях, котрі стали підставою для схвалення препарату, становила 26%. І хоча дослідники стверджують, що засіб однаково ефективний у представників цих двох рас, потрібні додаткові дослідження.
У вказаних клінічних дослідженнях жінок і чоловіків було порівну, і балоксавір не продемонстрував жодної «гендерної дискримінації». Згідно зі звітами, одна пероральна доза (від 10 до 40 мг) препарату значно зменшувала тривалість і вираженість 7 симптомів грипу (кашлю, болю в горлі, закладеності носа, головного болю, підвищеної температури тіла, м’язового болю та втоми), а також тривалість виділення вірусів і вірусне навантаження порівняно з плацебо або озельтамівіром (75 мг 2 рази на день протягом 5 днів).
Найчастішими побічними реакціями в пацієнтів, які вживали балоксавір-марбоксил, були діарея, бронхіт, назофарингіт, головний біль і нудота. Профіль безпечності залишався задовільним навіть у разі збільшення разової дози до 80 мг (у випробуваннях за участю здорових добровольців). Також балоксавір продемонстрував лінійну фармакокінетику та тривалий період піврозпаду.
У порівнянні
Незважаючи на принципову різницю у фармакодинаміці, «ззовні» новий препарат діє надто подібно до Tamiflu. Так, для досягнення ефекту його необхідно вжити в межах певного терапевтичного вікна — протягом 48 годин після появи симптомів грипу. Причому чим раніше, тим краще: в одному клінічному дослідженні, опублікованому у New England Journal of Medicine, пацієнти, які приймали препарат протягом 24 годин після початку захворювання, страждали від його проявів не так довго, як ті, хто вжив засіб протягом 24-48 годин після появи симптомів.
Крім того, показання до застосування в озельтамівіру поки що ширші: його можна використовувати в маленьких дітей, натомість балоксавір дозволено призначати тільки після 12 років. І на відміну від озельтамівіру, балоксавір слід приймати тільки людям з неускладненим перебігом грипу: клінічних досліджень, котрі продемонстрували б добру переносимість цього засобу важкими хворими, поки не проводили.
Однак новий засіб має й однозначний плюс — одноразове застосування, на відміну від озельтамівіру, котрий слід приймати протягом кількох днів. Резонно постає питання щодо вартості лікування цими двома препаратами. Вона приблизно однакова в США, але в Європі новинка продаватиметься все ж таки дорожче.
Отже, новий протигрипозний засіб однозначно не є «магічною пігулкою» від грипу — балоксавір просто перший у своєму класі. Й попри гучний анонс новинки, до перемоги у боротьбі з пандеміями грипу ще далеко.
Підготувала Любомира ПРОТАСЮК, спеціально для «ВЗ»
