Невдача терапії чи відсутність ефективності антиретровірусних лікарських засобів?

Попередня наша публікація була присвячена несприятливим наслідкам фармакотерапії і, зокрема, такому її прояву, як відсутність терапевтичної ефективності лікарських засобів. У продовження нашої розмови сьогодні ми більш детально зупинимось на питанні невдачі антиретровірусної терапії, яку в жодному разі не можна вважати відсутністю ефективності антиретровірусних (АРВ) лікарських засобів (ЛЗ).

Одним із вирішальних чинників зниження захворюваності на ВІЛ/СНІД є забезпечення універсального доступу до антиретровірусної терапії (АРТ) усіх людей, які живуть із ВІЛ та потребують антиретровірусного лікування. Сталість національної відповіді на епідемію ВІЛ-інфекції забезпечується безперервними та якісними заходами, що включають профілактику інфікування ВІЛ, виявлення ВІЛ-інфекції, ініціацію лікування та забезпечення максимально тривалої ефективної АРТ. Доступ до АРТ в нашій країні постійно зростає.

Метою АРТ є максимальне пригнічення реплікації ВІЛ, відновлення функцій імунної системи, подовження та підвищення якості життя ВІЛ-інфікованих, запобігання розвитку СНІД-індикаторних, ВІЛ-асоційованих захворювань і передачі ВІЛ. Терапевтична тактика повинна бути спрямована на вибір найефективнішої та найбезпечнішої схеми лікування з усіх доступних варіантів високоактивної комбінованої АРТ.

До інструментів, що забезпечують якість надання медичної допомоги ВІЛ-інфікованим особам та дозволяють оцінити результати лікування, належать:

• клінічний протокол, що ґрунтується на засадах доказової медицини;
• ефективна модель лікування, догляду та підтримки людей, які живуть із ВІЛ (ЛЖВ);
• стандартизований лабораторний супровід із метою оцінки перебігу ВІЛ-інфекції та ефективності АРТ (рівень вірусного навантаження й кількість Т-лімфоцитів СD4 та ін.);
• навчання лікарів із питань проведення та моніторингу АРТ;
• здійснення фармаконагляду та ін.

Відповідно до Порядку здійснення нагляду за побічними реакціями (ПР) лікарських засобів (ЛЗ), дозволених до медичного застосування, затверд­женого наказом МОЗ України від 27.12.2006 № 898, лікар повинен надавати інформацію про будь-які ПР та/або відсутність ефективності (ВЕ) ЛЗ до ДП «Державний експертний центр МОЗ України» (далі — Центр).
Слід зазначити, що протягом останніх 5 років спостерігається тенденція до збільшення надходження карт-повідомлень (КП) про випадки ПР АРВ ЛЗ (рис. 1). Кількість КП, що надійшли до Департаменту післяреєстраційного нагляду (далі — Департамент) Центру, про несприятливі наслідки АРВ ЛЗ у 2009 році становила 301, у 2010 р.— 324, у 2011 р. — 387, у 2012 р. — 510, а у 2013 р. — 561.

Серед загалу КП про несприятливі наслідки АРВ ЛЗ, отриманих у 2013 р., у 10 випадках лікарі повідомляли про ВЕ АРВ ЛЗ. Саме ці десять випадків стали предметом аналізу фахівців Департаменту Центру й експертів ДУ «Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського НАМН України» і ДУ «Український центр контролю за соціально небезпечними хворобами МОЗ України», а також наради, що відбулась у МОЗ України.

У трьох із цих КП йшлося про ВЕ АРВ ЛЗ класу нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ): у двох — у ВЕ підозрювався тенофовір (TDF), а ще в одній — ламівудин (3TC). У семи інших КП лікарі вважали, що ВЕ спричинили АРВ ЛЗ, які належать до класу ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ): у чотирьох у ВЕ підозрювався ефавіренз (EFV), у 3-х — невірапін (NVP). У ВЕ підозрювалися ЛЗ як вітчизняного, так і закордонного виробництва (табл. 1).

У результаті проведеного аналізу цих КП були виявлені наступні проблеми.

1. Невідповідні терміни надання КП

Згідно з п. 5.3 Порядку здійснення нагляду за ПР ЛЗ, повідомлення про випадок несерйозної ПР необхідно надати до Центру в 15-денний термін від моменту її виникнення. Згідно з п. 5.4 цього ж Порядку, повідомлення про випадок серйозної ПР, ВЕ та ПР з летальним наслідком повинне бути надане не пізніше 48 годин від моменту їх розвитку. Усі десять КП про ВЕ АРВ ЛЗ надійшли до Центру із значним запізненням: від 6 місяців до 1 року.

2. Якість інформації, представленої у КП

2.1. Діагноз. У всіх 10 КП зазначався лише загальний код основного діаг­нозу (В.20). Лікарі не зазначали наявність у пацієнта ВІЛ-асоційованих, СНІД-індикаторних та супутніх зах­ворювань і станів.
2.2. Лікарські засоби. У всіх КП не зазначалися супутні ЛЗ, що застосовувались одночасно з АРВ ЛЗ. В одній КП було зазначено лише два АРВ ЛЗ схеми комбінованої АРТ, при тому, що стандартна схема комбінованої АРТ повинна включати не менше трьох АРВ ЛЗ.
2.3. Почерк. У двох КП виявилося неможливим прочитати у повному обсязі те, що написав лікар.
Наголошуємо, що відсутність необхідної для аналізу інформації чи неможливість її прочитати ускладнює оцінку динаміки процесу, як і клінічного стану пацієнта загалом.
2.4. Необ’єктивність оцінки причинно-наслідкового зв’язку між клінічною ситуацією та ступенем причетності до неї підозрюваного ЛЗ.

Причиною цього може бути або ототожнювання лікарями понять «відсутність ефективності ЛЗ» та «відсутність очікуваного ефекту від лікування» при проведенні комбінованої АРТ (так звана «невдача лікування»), або ж хибні підходи до встановлення причинно-наслідкового зв’язку між клінічною ситуацією та причетністю до неї окремого ЛЗ чи кількох ЛЗ.

У зв’язку з цією виявленою проблемою, на думку авторів статті, існує необхідність ще раз нагадати читачеві про методику визначення причинно-наслідкового зв’язку між клінічною ситуацією та підозрюваним ЛЗ.

На сьогодні існує кілька методик, що використовуються для визначення причинно-наслідкового зв’язку між ПР та підозрюваним ЛЗ. Найбільш вживаною у світі та в Україні є якісна методика, рекомендована Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ). Вона також може бути використана і для визначення причинно-наслідкового зв’язку між ВЕ та підозрюваним ЛЗ. За цією методикою причинно-наслідковий зв’язок визначається за такими критеріями:

• наявність зв’язку в часі між розвитком ПР та застосуванням підозрюваного ЛЗ;
• неможливість чи можливість пояснення ПР наявністю існуючих зах­ворювань, впливом інших факторів або хімічних сполук;
• регрес проявів ПР після відміни підозрюваного ЛЗ;
• повторне виникнення ПР після повторного застосування ЛЗ.

Згідно з якісною методикою ВООЗ, ступінь причетності ЛЗ до виникнення ПР може бути більш або менш вираженою. Розрізняють наступні категорії причинно-наслідкового зв’язку:

• визначений (достовірний);
• ймовірний; 
• можливий; 
• сумнівний; 
• такий, що не підлягає класифікації, тобто зв’язок між ПР та застосуванням підозрюваного ЛЗ — відсутній.

Визначений (Certain) причинно-нас­лідковий зв’язок між ПР та ЛЗ встановлюється у випадку, якщо клінічні прояви ПР, включаючи зміни лабораторних показників, зв’язані у часі з прийомом ЛЗ, не можуть бути пояснені супутніми захворюваннями, прийомом інших ЛЗ або впливом хімічних речовин, зменшуються або зникають у відповідь на відміну ЛЗ та знову виникають під час повторного призначення ЛЗ. Ключова ознака цього ступеня причетності ЛЗ до виникнення ПР — реакція повторилася після повторного призначення ЛЗ.

Ймовірний (Probable) причинно-нас­лідковий зв’язок між ПР та ЛЗ встановлюється у випадку, коли клінічні прояви ПР, включаючи зміни лабораторних показників, зв’язані у часі з прийомом ЛЗ, не можуть бути пояснені супутніми захворюваннями; прийомом інших ЛЗ або впливом хімічних речовин; зменшуються або зникають у відповідь на відміну ЛЗ, однак ЛЗ повторно не призначався. Ключова ознака цього ступеня причинно-наслідкового зв’язку — прояви ПР зникли або регресують після відміни ЛЗ.

Можливий (Possible) причинно-нас­лідковий зв’язок між ПР та ЛЗ встановлюється у випадку, коли клінічні прояви ПР, включаючи зміни лабораторних показників, зв’язані у часі з прийомом ЛЗ, можуть бути пояснені супутніми захворюваннями або прийомом інших ЛЗ чи впливом хімічних речовин, інформація про реакцію на відміну ЛЗ недостатня або неясна. Ключова ознака цього ступеня причинно-наслідкового зв’язку — клінічні прояви ПР можуть бути пояснені не тільки застосуванням підозрюваного ЛЗ, але й іншими причинами.

Сумнівний (Unlikely) причинно-нас­лідковий зв’язок між ПР та ЛЗ встановлюється, коли немає чіткого зв’язку в часі між ПР та прийомом ЛЗ. Клінічна картина, що виникла, може бути пояснена супутніми захворюваннями, використанням інших ЛЗ або впливом хімічних речовин. Ключова ознака цього ступеня причинно-наслідкового зв’язку — кілька факторів можуть бути причиною виникнення клінічної ситуації.

Відсутність причинного зв’язку (Unrelated) встановлюється, коли клінічні прояви явища, включаючи лабораторні показники, не пов’язані у часі з прийомом ЛЗ, є чіткі докази відсутності причинного зв’язку даної небажаної реакції з прийомом препарату. Ключова ознака: неможливо оцінити ступінь причетності ЛЗ до клінічної картини за наявною інформацією.

Аналіз показав, що у шести КП було встановлено ймовірний, у двох — можливий та ще у двох — сумнівний причинно-наслідковий зв’язок між ВЕ та застосуванням одного АРВ ЛЗ, що входив до схеми комбінованої АРТ. Тобто лише у чотирьох випадках лікарі допускали, що наявність супутніх захворювань та застосування інших ЛЗ могли також стати причиною виникнення ВЕ. Більшість лікарів (шестеро) встановили ймовірний причинно-наслідковий зв’язок. Тобто, у них не виникло сумнівів щодо того, що супутні захворювання та застосування інших ЛЗ не були причиною клінічного стану.

Відомо, що без додаткових методів дослідження, зокрема, визначення резистентності ВІЛ до ЛЗ, неможливо виокремити АРВ ЛЗ зі схеми комбінованої АРТ та стверджувати, що саме він неефективний. Необхідно зауважити, що в України доступні дос­лідження резистентності ВІЛ до АРВ ЛЗ. Тому незрозуміло, якими критеріями керувалися лікарі при встановленні причинно-наслідкового зв’язку між підозрюваним ЛЗ та ВЕ, особливо ймовірного.

Отже, при проведенні аналізу КП про ВЕ виявилося, що основною проблемою є підозра лікарів у ВЕ окремого АРВ ЛЗ, а не схеми АРТ.

Слід чітко розуміти, що ж таке ВЕ ЛЗ. Згідно дефініції словника з фармаконагляду (Dictionary of Pharmacovigilance by Amer Alghabban), відсутність ефективності — це непередбачена неспроможність ЛЗ спричинити фармакологічну дію. Іншими словами, відсутність ефективності ЛЗ — це ситуація, коли ЛЗ був застосований для лікування чи профілактики захворювання згідно з інструкцією для його медичного застосування, проте не спричинив очікуваного ефекту.

Раціональна АРТ передбачає, що лікування ВІЛ-інфекції відбувається при застосуванні комбінованої схеми АРТ (зазвичай 3-компонентної). Ефективність АРТ оцінюється за вірусологічними, імунологічними та клінічними показниками.

У вітчизняному клінічному протоколі АРТ зазначено, що при проведенні АРТ може статися невдача: вірусологічна, імунологічна, клінічна та синдром відновлення функції імунної системи, який не повинен розцінюватися як невдача лікування.
Як ми вже зауважили, в усіх КП про ВЕ АРВ ЛЗ у відсутності ефективності підозрювався лише один препарат зі схеми АРТ. У зв’язку з цим виникає запитання: «Згідно з якими критеріями лише один ЛЗ зі схеми АРТ міг стати причиною ВЕ?»
У міжнародній практиці та в національному протоколі АРТ використовується дефініція «невдача лікування», яка оцінюється згідно з цілями АРТ та із застосуванням відповідних критеріїв, як вірусологічна, імунологічна та клінічна невдача.

Прямим методом оцінки ефективності АРТ є вірусологічний, через виз­начення вірусного навантаження ВІЛ. Метою АРТ є досягнення рівня вірусного навантаження нижче порога чутливості тест-системи, а саме: менше 40 копій РНК ВІЛ в 1 мл плазми через 24 тижні будь-якої схеми АРТ, згідно з положеннями національного клінічного протоколу та міжнародними стандартами.

Необхідно звернути увагу, що оцінка імунологічної ефективності АРТ здійснюється за кількістю Т-лімфоцитів СD4 в мкл крові через 48 тижнів АРТ. Висновки щодо клінічної ефективності АРТ також здійснюються через 48 тижнів АРТ.
При цьому для прийняття рішень щодо подальшої клінічної тактики, імунологічну та клінічну невдачу обов’язково слід підтверджувати саме вірусологічним методом, шляхом виз­начення вірусного навантаження ВІЛ, оскільки він є прямим та пріоритетним серед трьох зазначених вище.

У разі, якщо констатовано вірусологічну невдачу АРТ, слід брати до уваги всі фактори, що можуть її спричинити.
Недаремно вірною є саме дефініція «невдача лікування», а не «відсутність ефективності ЛЗ», оскільки вірусологічна невдача не може бути критерієм оцінки наявності чи відсутності ефективності будь-якого окремого АРВ ЛЗ зі схеми комбінованої АРТ.
Ефективність АРТ залежить від комплексу чинників. Наприклад, самого вірусу (при цьому слід брати до уваги можливість інфікування резистентним варіантом вірусу), пацієнта (прихильності до лікування, особливостей метаболічних процесів організму, наявності ВІЛ-асоційованих, СНІД-індикаторних та супутніх зах­ворювань і станів), а також від ЛЗ, що одночасно застосовуються для лікування пацієнта, внаслідок можливих несприятливих взаємодій між ними та АРВ ЛЗ. Можна привести як приклади багато інших чинників, що можуть впливати на ефективність схеми комбінованої АРТ.

Підсумовуючи зазначене вище, ще раз необхідно звернути увагу на те, що невдача АРТ не може ототожнюватися з відсутністю ефективності окремо взятого АРВ ЛЗ та бути підґрунтям для надання КП про ВЕ ЛЗ.

Використання комбінованої АРТ вимагає особливої уваги до взаємодії АРВ ЛЗ між собою, тому критичним є застосування саме стандартних схем АРТ з метою мінімізації несприятливих взаємодій АРВ ЛЗ.

3. Проведення АРТ із відхиленнями від клінічного протоколу

В одному з випадків лікар, зробивши висновок щодо імунологічної неефективності ламівудину в схемі тенофовір + ламівудин + ефавіренз, здійснив зміну НІЗТ-основи схеми АРТ на іншу комбінацію двох НІЗТ, а саме: тенофовір + абакавір, що суворо не рекомендовано клінічним протоколом внаслідок відомих несприятливих внутрішньоклітинних взаємодій між тенофовіром та абакавіром, що дійсно може погіршувати імунологічну відповідь на АРТ. При цьому попередня схема АРТ (тенофовір + ламівудин + ефавіренз) була вірусологічно ефективною і здійснювати її зміну на будь-яку іншу схему АРТ в даному випадку було недоцільно. Адже така зміна схеми АРТ може погіршити стан здоров’я пацієнта і дійсно стати причиною невдачі АРТ у подальшому.

У випадку встановлення вірусологічної невдачі АРТ слід дослідити резистентність ВІЛ до АРВ ЛЗ, включених до схеми АРТ, якщо це дослідження дос­тупне. Це дозволить встановити, до якого(-их) ЛЗ виникла резистентність ВІЛ. Лише в такий спосіб можна виділити зі схеми АРТ підозрюваний(-і) ЛЗ та стверджувати, що він (вони) є неефективним у силу відсутності чутливості до нього (них) ВІЛ.

У зв’язку із зазначеним вище, особливої уваги заслуговує ламівудин. Відповідно до клінічного протоколу, навіть після визначення резистентності ВІЛ до ламівудину його слід продовжувати застосовувати у схемі АРТ другого ряду. Це зумовлено тим, що, з одного боку, за присутності ламівудину підтримується мутація вірусу M184V, що асоціюється зі зниженням реплікативної спроможності ВІЛ, зниженням його «фітнесу», а з другого — збільшується чутливість ВІЛ до інших компонентів схеми АРТ, а саме аналогів тимідину (зидовудин) та тенофовіру. Тому у лікаря немає підстав підозрювати у ВЕ ламівудин у випадку невдачі АРТ.

Були виявлені інші випадки зміни схем АРТ у невідповідності протоколу. Наприклад, АРВ ЛЗ класу ННІЗТ (невірапін) у схемі АРТ першого ряду замінювався на АРВ ЛЗ того ж класу ННІЗТ (ефавіренз) у схемі АРТ другого ряду, що не відповідає чинному клінічному протоколу. Необхідно звернути увагу: у разі, якщо лікар дійшов висновку про невдачу схеми АРТ першого ряду на основі ННІЗТ, він повинен був здійснити зміну на схему АРТ другого ряду на основі підсиленого інгібітора протеази (ІП).

Аналіз отриманих КП викликає запитання щодо практичного вибору схеми АРТ першого ряду для наївного пацієнта. Потребує з’ясування питання, чому АРТ була розпочата саме з призначення альтернативної схеми лікування, наприклад: NVP + TDF + 3ТC. Застосована комбінація NVP + TDF може бути причиною виникнення ранньої імунологічної та вірусологічної невдачі АРТ, що вказано у чинному клінічному протоколі.

Олена Матвєєва, ДП «Державний експертний центр МОЗ України», Світлана Антоняк, ДУ «Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В.Громашевського НАМН України», Лариса Гетьман, ДУ «Український центр контролю за соціально небезпечними хворобами МОЗ України»

(Продовження читайте у наступному номері «ВЗ»)