Цей вірус формує агресивні епізоди реактивації і схильний до індукції частих рецидивів. Він також колаборує з ВІЛ1 при розвитку СНІДу; здійснює трансактивацію геному папіломавірусів, що робить його учасником патогенезу цервікальних карцином. І це ще далеко не усі небезпеки патогену.
Про підступну поведінку вірусу, завдяки якій він не припиняє поширюватися, про маски, за якими може ховатися і особливості діагностики та лікування генітального вірусу розповідає кандидат медичних наук, один із засновників Асоціації фахівців з нейроімунології, імунотерапії та нейрореабілітації (https://doctormaltsev.com/association), завідувач лабораторії імунології та молекулярної біології НМУ імені О.О.Богомольця Дмитро Мальцев.
ВЗ Тож, наскільки розповсюдженою є ця інфекція і що це за вірус?
Дмитро МАЛЬЦЕВ, кандидат медичних наук, один із засновників Асоціації фахівців з нейроімунології, імунотерапії та нейрореабілітації, завідувач лабораторії імунології та молекулярної біології НМУ імені О.О.Богомольця – Історично, його називають генітальним герпесом, адже найчастіше він уражає шкіру і слизові оболонки статевих органів. Натомість ареал висипань досить великий – від зон шкіри нижньої частини спини та сідниць до нижніх кінцівок від стегна до стопи. А у 10% випадків висипи можуть бути на обличчі. Отже, не є помилкою називати його «генітальним», але це дещо спотворює уявлення про цей патоген. Насправді йдеться про вірус простого герпесу, найчастіше, 2-го типу (HSV-2), але інколи генітальний герпес може викликати й HSV-1.
Генітальним герпесом інфіковано наразі 25-30% населення, при цьому зберігається тенденція до зростання частоти заражень, яка наразі коливається у межах 80-200 випадків на 100 000 населення у різних регіонах планети.
Іншими словами, кожен 4-й або кожен 3-й представник сучасної популяції мають приховану інфекцію, яка міститься в сакральних або крижових сенсорних нервових гангліях – біологічному резервуарі вірусу. Тобто хворіють не всі, а переважно люди, які мають знижений імунітет – коли імунний нагляд за вірусом в ганглії знижується, вірус може активуватися, пересуватися по нерву до слизової оболонки або шкіри і викликає там везикулярний висип.
Діагностика генітального герпесу. Чому іноді вірус виявляють не відразу?
ВЗ Як діагностують генітальний герпес?
– Діагностують генітальний вірус за характерним папуло-везикулярним висипом на слизових оболонках та/або шкірі статевих органів, що супроводжується свербежем або болем. В цьому випадку, можлива клінічна діагностика. Якщо ж є якийсь атиповий висип, приміром, хронічна або рецидивна виразка невідомої етіології, варто робити пробу Тцанка, аби визначити типові гігантські багатоядерні клітини, які сформовані вірусом. Клітину Тцанка сплутати ні з чим не можливо, отже це можна вважати патогномонічною ознакою герпесу. У нас, приміром, був пацієнт з діагнозом плекситу плечового сплетіння. Розглядалися різні теорії його походження – від вертеброгенної, защемлення до травми. Але на лікті пацієнта було одне єдине везикулярне висипання. Тож, обов’язково потрібно було визначитися із його походженням, аби вірно обрати лікування. Отже, проба Тцанка виявилася позитивною, пацієнт отримував ацикловір інфузійно протягом 14 діб, і відбулося майже повне відновлення функції кінцівки.
Тож, це дуже корисний і доволі простий діагностичний метод, який не потребує спеціальних складних досліджень.
Діагноз також підтверджують:
- за допомогою ПЛР in situ;
- за допомогою імуногістохімічного способу;
- імунофлуоресцентним методом;
- за аналізом крові на визначення антитіл класу LgM до вірусу простого герпесу I та II типів. Частою помилкою є, коли визначають специфічні антитіла LgG, і, виявивши, виставляють діагноз герпетичної інфекції. Насправді, якщо людина перехворіла на генітальний герпес хоча б один-єдиний раз, титр LgG буде підвищеним протягом всього її подальшого життя. Натомість, це не означає, що людина хвора на даний момент і потребує противірусної терапії.
Але є проблема: якщо висипання є дуже частими, антитіла LgМ припиняють вироблятися. Тоді потрібно зробити аналіз на визначення специфічних LgА антитіл, які виробляються тільки тоді, коли відзначаються часті висипання.
Так, до слова, можливо упевнитися в тому, що висипання насправді часті, як про це стверджує пацієнт, який буває далеким від об’єктивності (може щось переплутати або забути). Отже, завдяки тесту на специфічні LgА легко перевірити анамнез хвороби, якщо він сумнівний.
Українські лабораторії виконують всі ці тести, тож проблема тільки у тому, що лікарі інколи забувають про цю методику встановлення діагнозу.
ВЗ З якими захворюваннями найчастіше плутають неврологічні ускладнення генітального герпесу?
– Нечасто, але вірус простого герпесу (HSV1/2) може мати таке тяжке ускладнення як менінгіт Молларе. Це рецидивний доброякісний серозний менінгіт – ускладнення, характерне для пацієнтів з частими епізодами генітального герпесу. Зазвичай, клінічно хвороба проявляється після чергового епізоду генітального герпесу інтенсивним головним болем, нудотою, блюванням, фотосенситивністю, чутливістю до різких звуків.
Всі ці симптоми дуже нагадують мігрень, тому дуже часто пацієнти, а це, переважно жінки, неправильно інтерпретують свій стан, сприймаючи його як напад мігрені. Якщо такому пацієнту зробити люмбальну пункцію, виявимо клітинно-білкову дисоціацію, характерну для менінгіту, і ДНК HSV1/2 вірусу в лікворі.
Напад головного болю при менінгіті Молларе зазвичай триває близько 5-7 діб, що й відрізняє його від мігрені, напад якої має скінчитися за 3 доби. Цікаво (!), що, навіть за відсутності лікування, менінгіт Молларе може завершуватись спонтанним одужанням. Найчастіше, за тиждень страждання самостійно проходять. В літературі описані ускладнення менінгіту у вигляді енцефаліту, що може призводити навіть до смерті людини. Але таких випадків небагато. Однак необхідно пояснювати пацієнтам, що такі напади головного болю – тривожний дзвоник про те, що вірус потрапляє до центральної нервової системи, і потрібно негайно вживати заходів!
У мене була пацієнтка, яка мала 9 задокументованих випадків в історії хвороби, які можна було розцінити як менінгіт Молларе, натомість вони були розцінені як важкі больові напади через які жінку госпіталізовували до лікарні, але, на жаль… до мене жінка потрапила вже із гідроцефалією. Через те, що так часто запалювалися мозкові оболонки (ця людина перенесла 8 чи 9 випадків менінгіту!), пахіонові грануляції (утворення через які всмоктується ліквор) склерозувалися і втратили здатність належним чином всмоктувати ліквор, що призвело до розвитку вторинної зовнішньої гідроцефалії і пацієнтка потребувала постійного прийому діакарбу. З анамнезу жінки відомо, що вона мала 6 -7 епізодів висипань генітального герпесу на рік протягом багатьох років поспіль. Оскільки висипи були не дуже важкі для пацієнтки, вона навіть не вдавалася до епізодичної терапії, а свої головні болі пов’язувала з мігренню.
(!) Отже, резюмувати цей випадок, хотілося б проханням до лікарів, розпитувати своїх пацієнтів, чи не мають вони частих епізодів генітального герпесу. Це дуже просто, але може уберегти людину від таких тяжких ускладнень, про які йшлося вище. А запідозрити патологію можна, якщо у хворого є важкі епізоди мігрені, резистентної до антимігренозної терапії. Тож, якщо у пацієнта напад триває більше 3-х діб, відсутня аура, і головний біль не вдається купувати за допомогою традиційної терапії триптанами, варто ретельно зібрати анамнез і провести додаткові обстеження щодо HSV1/2. Адже кількість нападів можна зменшити, взявши під контроль генітальний герпес, замість прийому психотропних препаратів для профілактики мігренозних нападів. Це зовсім інший підхід, який у таких пацієнтів спрацьовує!
Відсутність висипань – пастка підступного вірусу, аби люди передавали його один одному
ВЗ Хто в групі ризику і як передається генітальний герпес?
– В цьому сенсі важливе значення має стан імунорезистентності організму на частоту висипань. Ми оцінюємо важкість пацієнта за частотою висипань і тяжкістю епізодів загострень: наскільки обширні висипання, наскільки виразними є додаткові симптоми. Якщо є більше 5-6 епізодів на рік, такий пацієнт потребує профілактичного лікування. Коли ж частота епізодів нижча, використовується тактика періодичної терапії – лікування самого загострення без профілактичної терапії.
Цікаво, що у двох партнерів, які мають однаковий штам вірусу (а він передається статевим шляхом), може спостерігатися різна частота висипань – у одного раз на рік, а у іншого – щомісяця, а то й двічі на місяць, а буває так, що у одного з партнерів висипань немає взагалі. Хоча це той самий штам, який один з партнерів передав іншому.
Це говорить про те, що значення мають не тільки властивості самого вірусу, а й властивості організму, в якому вірус розвивається. Найголовніше – стан імунорезистентності.
Також є гендерний чинник – у жінок, в цілому, висипання при генітальному герпесі бувають частіше, ніж у чоловіків, що обумовлене впливом статевих гормонів. Річ у тому, що естрогени знижують активність природних кілерів (або NK-клітин) – клітин, що відіграють важливу роль в контролі вірусу в сенсорному ганглії. Якщо цих клітин мало, або вони мають низьку активність, частота висипань генітального герпесу буде вірогідно більшою. На жаль, естрогени володіють властивістю пригнічувати функціональну активність природних кілерів в організмі людини, тому і спрацьовує ця гендерна відмінність. Це стає дуже добре помітно під час прийому пероральних контрацептивів, які містять естрогени, – частота висипань відразу підвищується. Тому, перша рекомендація лікареві, коли пацієнтка звертається з приводу частих епізодів герпетичних висипань, – варто з’ясувати чи приймає вона пероральні гормональні контрацептиви, і, на певний час, відмінити ці препарати, замінивши іншою формою контрацепції.
Це не означає, що чоловіки не хворіють зовсім, або в них не буває частих висипань. Адже є ще й інша причина пригнічення активності природних кілерів – первинний імунодефіцит, коли у людини від народження мало NK-клітин, або вторинний імунодефіцит, набутий протягом життя через низку несприятливих чинників (певні хвороби тощо). Отже, природні кілери дуже важливі в контролі генітального герпесу і, якщо робити імунограму таким пацієнтам, то найчастішою знахідкою буде вибірковий дефіцит природних кілерів або представників ще однієї подібної субпопуляції – природних кілерних Т-лімфоцитів (або NKT-клітин). Отже, найчастіше ураження – мала кількість клітин цих двох популяцій, що погіршує контроль вірусу в сенсорному нервовому ганглії, а це, своєю чергою, проявляється частими висипами.
ВЗ Наскільки часто можуть з’являтися висипання генітального герпесу?
– Максимальна їх частота – двічі на місяць, адже вірусові потрібен час, аби він активувався, потім пересувався вздовж нерву, потім з’являється висип, який триває декілька днів. Тож, двічі на місяць або 24 рази на рік – це частота висипань у випадку, коли зовсім відсутній належний контроль.
Якщо пацієнт не може дати відповідь про те, як часто трапляються такі епізоди, це, як правило, і означає, що контроль втрачений. Але, нагадаю, нам досить 5-ти, max 6-ти епізодів на рік, аби вважати, що пацієнт потребує профілактичної терапії. Адже цей стан вже є загрозливим.
Як уникнути тяжких ускладнень генітального герпесу?
ВЗ Які саме ускладнення генітального герпесу складають загрозу здоров’ю пацієнта?
– Окрім суттєвого погіршення якості життя через висипання, у таких пацієнтів дуже часто формується тривожно-фобічний синдром. Через побоювання появи нових висипань, постійне очікування і страх повернення пережитих страждань, незручності, які асоційовані з висипаннями тощо. Тобто генітальний герпес має психіатричні ускладнення.
А також й неврологічні ускладнення у вигляді постгерпетичної невралгії, яка проявляється хронічним болем у малому тазі. Ця проблема досить поширена. Я веду багато пацієнтів з хронічним болем такої етіології. Цей біль дуже стійкий, виснажливий, він суттєво впливає на життя людини. До того ж, на жаль, такий біль погано піддається лікуванню, натомість потребує низки знеболювальних препаратів у тому числі з центральним механізмом дії, які пацієнти змушені приймати тривалий час, аби контролювати біль. Щоби уникнути таких наслідків, потрібно своєчасно реагувати на висипання, особливо, коли їх багато. Це не повинно тривати роками, адже зрештою призведе до певних ускладнень.
Ще одним небезпечним ускладненням генітального герпесу є радікулоневрит – одночасне ураження корінців спинного мозку і нервових стовбурів. Це може призвести як до чутливих, так і до рухових розладів. Приміром, якщо уражений нерв, який іннервує м’язи нижньої кінцівки, це може призвести до парезу ноги. А коли вірус з ганглію йде не від центру на периферію, а навпаки – в спинний мозок, тоді розвивається крижовий мієліт – ураження крижового відділу спинного мозку або попереково-крижовий мієліт HSV2-етіології. Зазвичай, це пацієнти, у яких було багато висипань, але жодних заходів для їх профілактики не здійснювалося. Тобто люди не проходили належного курсу профілактичної терапії, відповідно, не контролювали вірус.
На жаль, є такі випадки, коли висипань було мало, тож, підстав для їх попередження нібито й не було, а натомість вже після 2-3 епізодів виникало ускладнення у вигляді мієліту. Таке дуже важко попередити через відсутність актуалізації. Але такі випадки зустрічаються зрідка, у більшості пацієнтів тяжкі ускладнення виникають все-таки через відсутність адекватної профілактичної терапії на тлі частих епізодів висипань.
Сучасні підходи до лікування генітального герпесу
ВЗ Які методи лікування генітального герпесу застосовують сьогодні?
– Сьогодні в нашому арсеналі два види терапії:
- епізодична, вона триває від 7 до 14 діб,
- супресивна – довготривала.
Для епізодичної терапії препаратом вибору є ацикловір, а також валацикловір та фамцикловір. Ці три препарати зареєстровані в Україні.
В залежності від тяжкості висипань, в імунокомпетентних осіб ацикловір застосовується в дозі 400 мг двічі на добу (стандартна терапія) та 800 мг тричі на день (високодозова терапія); валацикловір – 500 мг на добу (стандартна терапія) та 1 г тричі на день (високодозова терапія). Зазвичай, досить 7-14 діб прийому препарату (залежно від швидкості загоювання). Ця терапія дозволяє скоротити епізод і здійснити профілактику його ускладнень.
Натомість таке лікування не може вплинути на частоту висипань в цілому, а відтак досягнути контролю вірусу в ганглії.
Для забезпечення стійкого контролю вірусу призначається супресивна терапія, яка здійснюється за допомогою одного з трьох названих вище препаратів, але протягом не менш як 6 місяців. Показанням для довготривалого прийому є частота висипань 5-6 епізодів на рік та/або ускладнення захворювання. При наявності ускладнень, супресивна терапія може бути призначена і за меншої частоти висипань.
Американські колеги наполягають на тому, що навіть тривожно-фобічний синдром, який є побічним відносно генітального герпесу, є показанням для більш раннього призначення супресивної терапії. Адже психічний стан – це теж дуже важливий компонент здоров’я людини.
ВЗ Яка тактика застосовується щодо генітального герпесу у вагітних жінок?
– Відповідно до міжнародних протоколів менеджменту генітального герпесу під час вагітності, лікування першого епізоду не має бути відтермінованим. Лікувальні заходи мають включати ацикловір перорально в дозі 400 мг/тричі на добу протягом 5 днів поспіль. Це забезпечить зменшення тривалості і важкості епізоду та скоротить термін виділення вірусу. Так, ацикловір не ліцензований при вагітності, але його застосування безпечне і не пов’язане з підвищенням частоти аномалій розвитку плоду. Так само, не має доказів підвищення частоти аномалій з боку плоду при вживанні фамцикловіру або валацикловіру протягом першого триместру вагітності (рівень доказовості С-III- Iᴠ).
Лікувальна стратегія при рецидивному генітальному герпесі у вагітних включає щоденну супресивну терапію за допомогою ацикловіру перорально в дозі 400 мг/тричі на добу, починаючи з 36 тижня гестації.
Така тактика скорочує частоту рецидивів під час пологів, що зменшує потребу в проведенні кесаревих розтинів. Ризики, переваги і альтернативи щоденної супресивної терапії мають бути обговорені з вагітною жінкою перед призначенням лікування (рівень доказовості С- Iа).
Результати кокранівського огляду контрольованих клінічних досліджень (n=273) вказують на доцільність застосування у разі неонатальної HSV2-інфекції противірусних препаратів ацикловіру і відарабіну.
ВЗ Якого ефекту від лікування можна очікувати?
– Завдяки лікуванню ми очікуємо, що вірус не буде висипати, адже кожен епізод висипу справляє імуносупресивний вплив і, таким чином, ще більше послаблює імунітет людини. Така еволюційно розвинена дія вірусу не дозволяє пацієнтові видужати, адже вірус зацікавлений у частих висипаннях, бо це покращує контагіозність. Пацієнтам важливо повідоми про те, що приблизно 50% випадків реактивацій вірусу є безсимптомними. Це означає, що навіть якщо немає уражень, але людина хворіє на частий генітальний герпес, то треба враховувати можливість безсимптомних загострень хвороби, а відтак і потенційну можливість передачі вірусу іншій особі. Зараз, коли люди поінформовані, і є засоби контрацепції, то вважають, що головним методом передачі є як раз безсимптомні загострення, коли людина абсолютно щиро вважає себе здоровою, вступаючи в статевий контакт. Такий режим репродукції вірус використовує, аби підвищити свою контагіозність.
Супресивна терапія має на меті дати імунній системі людини час відновитися. Після проходження шестимісячного лікування, частота висипань зменшується.
ВЗ Що робити, якщо частота висипань не зменшується? Як часто трапляються рецидиви?
– У такому випадку необхідно провести оцінку імунного статусу пацієнта, за допомогою імунограми визначити поломку імунної системи, зокрема, – діагностувати той чи інший імунодефіцит, і призначити поряд з супресивною, ще й імунну терапію для цілеспрямованого лікування хвороби імунної системи. Це необхідно для покращання імунного нагляду за латентним вірусом в сенсорних нервових гангліях. Після курсу імунотерапії можна ще додатково провести вакцинацію від вірусу герпесу 2 типу. Наразі в світі існує кілька хімічних субодиничних вакцин, які можна застосовувати в режимі персоніфікованої терапії. Вакцина дозволяє збільшити напруження специфічного імунітету проти вірусу. Звичайно, вакцини не є абсолютно ефективними, дослідження їх ефективності демонструють контроверсійні результати, тому вакцинація не є стандартною стратегією, як, наприклад, при вірусі папіломи людини, де щеплення дає більш виразний ефект, а тому стало стандартним методом. Але, хоч при генітальному герпесі це не так, їх застосування знайшло своє місце при персоніфікованому підході – для окремих пацієнтів, які погано реагують на інші терапевтичні методи.
Отже, алгоритм лікування виглядає наступним чином:
- За малої кількості висипань – епізодична терапія 7-14 діб ацикловір (валацикловір, фамцикловір);
- За великої кількості висипань 5-6 разів/рік або ускладнення – супресивна/довготривала терапія (6-7 місяців);
- Для пацієнтів, які погано відповідають на супресивну терапію, – імунологічне обстеження і адресну (відповідно до імунологічного діагнозу, замісну імуноглобулінотерапію, цитокінотерапію та ін.) імунотерапію;
- Для пацієнтів, які не реагують на інтенсифіковану терапію (супресивна противірусна+імунотерапія), – проводиться вакцинація.
Треба визнати, що попри всі зусилля, все одно, певній частині пацієнтів сучасна медицина допомогти не може. Але таких пацієнтів небагато, більшості людей ступінчаста терапія, вказана вище, допомагає.
Я завжди попереджаю пацієнтів про те, що за кілька років після лікування може статися рецидив, і за першого ж епізоду, необхідно звертатися до лікаря. Чим раніше ми почнемо лікування, тим меншим буде його тривалість.
Тетяна СТАСЕНКО, «ВЗ»
