Чи можна жити з гемофілією так, як усі, чи можна уникнути тяжких наслідків хвороби і передчасної смерті — головні питання прес-конференції, що відбулася 8 жовтня 2018 року за участі провідних спеціалістів і представників громадської організації «Асоціація гематологів України».
Гематологи давно шукають способи знизити частоту введення факторів згортання крові, аби підвищити якість життя пацієнтів з гемофілією, поліпшити комплаєнс, а також зменшити потребу в центральних венозних катетерах у дітей. З цією метою, наприклад, інтенсивно розробляли препарати факторів згортання з пролонгованим періодом напіввиведення. Та вирішити проблему вдалося по-іншому: із поставленим завданням введення чудово впоралося нове моноклональне антитіло, істотно підвищивши при цьому ефективність профілактичної терапії кровотеч, а також усунувши проблему інгібіторів FVIII.
Вдала імітація
Препарат еміцизумаб (ACE910, Hemlibra®), котрий застосовують не внутрішньовенно, а у формі підшкірних ін’єкцій з періодичністю один раз на тиждень, — спільна розробка афілійованих компаній Genentech, Chugai та Roche. Минулого року Hemlibra® здобув прискорене схвалення FDA як революційний лікарський засіб, згодом його схвалило EMA, а також регуляторні органи інших країн, у тому числі й України.
Введення Hemlibra® всього один раз на тиждень, ефективно запобігаючи спонтанним і субклінічним кровотечам, дає змогу пацієнтам із гемофілією вести активніший спосіб життя й підтримувати здоров’я у довгостроковій перспективі.
Лікування еміцизумабом не можна назвати замісною терапією в прямому сенсі цього слова, та препарат здатен повністю замінити інші антигемофільні засоби. Дія цього химерного біспецифічного гуманізованого моноклонального антитіла спрямована на два фактори згортання крові — FIXа і FX (див. рисунок).
Еміцизумаб зв’язується одним «хвостом» із ферментом FIXа, іншим — з FX, розміщуючи їх просторово в найоптимальнішому положенні й стимулюючи в такий спосіб активацію FIXа і каталізованого FX з подальшим утворенням тенази.
Таким чином, препарат відновлює функцію дефіцитного активованого FVIII й відповідно нормалізує каскад коагуляції. Потрібно зазначити, що Hemlibra® лише імітує функцію FVIII, тобто не підвищує його рівень. Отже, еміцизумаб проявляє терапевтичний ефект незалежно від того, страждає пацієнт на інгібіторну форму гемофілії А чи ні.
Показники успіху
Еміцизумаб, на щастя, досить швидко став доступним для пацієнтів із гемофілією А, хоча й пройшов достатню кількість надійних клінічних досліджень.
Уже в попередніх експериментах з приматами експериментальний на той час ACE910 продемонстрував просто-таки драматичний ефект. А в першому дослідженні за участі здорових добровольців (40 осіб азійської та 24 європейської раси) було встановлено лінійний фармакокінетичний профіль препарату у здорових добровольців і період напіввиведення в 4-5 тижнів (за одноразового підшкірного введення в дозі до 1 мг на 1 кг маси тіла).
В експериментах ex vivo це моноклональне антитіло скорочувало активований парціальний тромбопластиновий час і дозозалежно підвищувало пікові показники синтезу тромбіну. При цьому не було виявлено жодних виражених побічних ефектів.
Під час відкритого нерандомізованого дослідження зі збільшенням дози фази I 18 пацієнтів із Японії з тяжкою формою гемофілії А (11 з інгібіторами, 7 — без) отримували 1 раз на тиждень підшкірні ін’єкції еміцизумабу в дозах 0,3 мг/кг, 1 мг/кг або 3 мг/кг протягом 12 тижнів. Кінцевими точками дослідження були безпечність, фармакокінетичний профіль і річна кількість епізодів кровотеч. Автори виявили значне зменшення середніх показників кількості геморагій протягом року: зниження з 32,5 до 4,4 (група дози 0,3 мг/кг), з 18,3 до 0 (1 мг/кг) і з 15,2 до 0 (3 мг/кг).
Кровотечі зовсім не виникали у 73% (8 з 11) пацієнтів з інгібіторами до FVIII, й у 71% (5 із 7) осіб — без. Подальші спостереження визначили профіль безпечності препарату: про випадки тромбоемболії не повідомлялося взагалі, також у крові пацієнтів не було виявлено нейтралізуючих антитіл проти еміцизумабу.
Трохи згодом були опубліковані результати III фази відкритого багатоцентрового рандомізованого дослідження HAVEN I. У ньому взяли участь 109 пацієнтів віком ≥12 років з інгібіторами до FVIII. У пацієнтів, у яких еміцизумаб застосовували з профілактичною метою, виявлено суттєве зменшення річної кількості епізодів кровотеч: 2,9 випадку (95% ДІ: 1,7-5,0). У досліджуваних контрольної групи, котрі не отримувала жодного профілактичного лікування, цей показник становив 23,3 випадку (95% ДІ: 12,3-43,9). Тобто встановлено істотну різницю у 87% на користь еміцизумабу (р<0,001).
Також вивчали побічні дії еміцизумабу: у 3 пацієнтів розвинулася тромботична мікроангіопатія, у 2 учасників спостерігали інші події тромботичного характеру. Вказані ефекти були пов’язані з кумулятивною дозою активованого концентрату протромбінового комплексу понад 100 МО/кг/24 години, котрий застосовували для лікування значних кровотеч. У разі монотерапії еміцизумабом або комбінованої терапії вказаним препаратом і рекомбінантним активованим фактором VII (rFVIIa) побічних ефектів виявлено не було. Можливим поясненням підвищення частоти тромботичних подій може слугувати той факт, що активність біспецифічного антитіла залежить переважно від кількості синтезованого FIXа, оскільки активований концентрат протромбінового комплексу містить FIXа.
З урахуванням цих даних виробник рекомендував застосовувати препарат у поєднанні з іншими лікарськими засобами для зниження ризику виникнення тромботичних подій. (Є дані, що обхідні агенти й еміцизумаб виявляють у деяких випадках синергічний ефект.) У разі дотримання цих рекомендацій побічні ефекти не виникали, що було підтверджено додатковим аналізом даних, отриманих протягом періоду спостереження, тривалість якого була на 6 місяців більшою.
Під час базового клінічного дослідження HAVEN 2 фази III були отримані проміжні результати. У ньому брали участь 20 дітей віком 2-12 років з інгібіторами FVIII. У 87% учасників, які отримували превентивні ін’єкції еміцизумабу, кровотеч не виникало.
Індивідуальний аналіз частоти подій за участю 13 дітей показав, що профілактика за допомогою еміцизумабу забезпечувала зменшення кількості епізодів кровотеч, які вимагали медичного втручання, на 99% порівняно з попередньою терапією обхідними агентами.
Аналогічне зменшення кількості епізодів геморагій спостерігали й у разі профілактичної терапії та лікування на вимогу. Річний показник епізодів кровотеч становив 17,2 випадку (95% ДІ: 12,4-23,8) під час превентивного лікування обхідними агентами й тільки 0,2 випадку в разі профілактики еміцизумабом.
Ці результати підтвердилися під час оновленого аналізу, що включав дані за 6 додаткових місяців спостереження і по 40 пацієнтах додатково. Не було виявлено жодних тяжких побічних ефектів (включаючи тромбоемболію та тромботичну мікроангіопатію), також в учасників не спостерігали імунних реакції до моноклонального антитіла.
Новітні дані
У клінічних дослідженнях HAVEN 3 фази III, що охопили 152 учасників віком ≥12 років з гемофілією A без інгібіторів FVIII, оцінювали ефективність та безпечність профілактики кровотеч за допомогою еміцизумабу порівняно з відмовою від превентивних заходів (використання замісної терапії FVIII епізодичне або за потреби).
Встановлено, що еміцизумаб у разі застосування 1 раз на тиждень або 1 раз на 2 тижні забезпечував відповідно 96- і 97-відсоткове (p<0,0001) зменшення кількості спинених кровотеч порівняно з контрольною групою. У 55,6 і 60,0% учасників, які отримували моноклональне антитіло, узагалі не виникало кровотеч. Примітно, що еміцизумаб на 68% зменшив частоту кровотеч у перерахунку на рік порівняно зі стандартним веденням гемофілії A.
У клінічних випробуваннях HAVEN 4 фази III, у яких оцінювали використання еміцизумабу 1 раз на 4 тижні у 48 осіб віком ≥12 років з гемофілією A з інгібіторами до FVIII і без них, виявили, що препарат забезпечив медіану частоти кровотеч у перерахунку на рік у межах 0,0. При цьому 56,1% пацієнтів узагалі не страждали на геморагії, а у 90,2% зазначено 3 і менше спинених кровотеч.
Результати клінічних досліджень, які відтворюють у поточних роботах, дали змогу швидко закінчити всі процедури реєстрації препарату та розширити показання до його застосування (у межах гемофілії А). На Заході навіть говорять про перегляд стандартів профілактичної терапії. Та вже за неповний рік багато пацієнтів змогли відчути різницю між стандартною превентивною терапією кровотеч і профілактикою еміцизумабом. Цей препарат не просто підвищує якість життя пацієнтів із гемофілією — він разюче змінює її. Звісно, на краще.
Practical aspects of extended half-life products for the treatment of haemophilia https://doi.org/10.1177/2040620718796429
Hemlibra’s Remarkable Efficacy A Beacon For Hemophilia Patients https://www.managedcaremag.com/archives/2018/2/hemlibras-remarkable-efficacy-beacon-hemophilia-patients
Emicizumab-kxwh: First Global Approval 10.1007/s40265-018-0861-2
https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2018-05-21.htm
Inhibitors in Hemophilia A: A Pharmacoeconomic Perspective. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29220854
