Останні кілька десятиліть спостерігається стрімке зростання частоти вірусних інфекцій, їх тяжчий клінічний перебіг із резистентністю і торпідністю до проведеної терапії. Загальновизнаним є й неухильне збільшення захворюваності на алергію.
Відповідно в клінічній практиці поєднання інфекційної й алергічної патології в одного пацієнта — не рідкість. І це не просто сума двох недуг, а більш складний процес взаємодії і взаємовпливу. За останніми даними експертів, не тільки інфекційні агенти можуть виконувати роль причинно-значущого алергену, а й інфекція здатна формувати алергічне захворювання у схильної до цього людини.
Інфекційна алергія
Алергію можуть зумовлювати найрізноманітніші інфекційні чинники: віруси, бактерії, мікроміцети (цвілеві та дріжджові гриби). Подекуди інфекція — єдиний фактор сенсибілізації: причинно-значущий алерген і джерело алергічного захворювання. При полісенсибілізації, наприклад, інфекційні алергени можуть бути одним із багатьох етіологічних факторів. Так, при сезонному алергічному риніті сенсибілізація до пилкових алергенів може поєднуватися з алергією до цвілевих грибів (Alternaria, Cladosporium), спори яких з’являються в повітрі ранньою весною.
У хворих на атопічний дерматит патогенна й умовно-патогенна мікрофлора — одна з постійних ланок патогенезу. Основне значення мають Staphylococcus aureus, Malassezia furfur (Pityrosporum ovale, P. orbiculare), Trichophyton, Candida. Така інфекція не стільки зумовлює «вторинне інфікування», скільки сама є важливим чинником підтримки алергічного запалення шкіри як барвник і суперантиген. Атопічна відповідь на стафілококи обумовлена продукцією імуноглобулінів класу Е (IgE) до білкових компонентів їх структури й одночасно до токсинів.
Гостра респіраторна вірусна інфекція (ГРВІ) має особливе значення у зміні бар’єрної проникності дихальних шляхів. У зв’язку із цим під час формування респіраторної сенсибілізації вірусна інфекція може відігравати одну з основних ролей.
У деяких хворих зазначено збіг перенесеної в ранньому дитячому віці респіраторної інфекції й дебюту розвитку сенсибілізації до аероалергенів. Алергія в таких випадках зазвичай розвивається через 1-2 місяці після перенесеної ГРВІ. У пацієнтів з уже наявною алергією поєднання вірусної інфекції та контакту з причинно-значущим алергеном зумовлює підвищення рівня сенсибілізації до цього алергену. Але при бронхіальній астмі та інших алергічних захворюваннях респіраторна вірусна інфекція сама може виконувати роль алергену. У пацієнтів з атопією при ГРВІ виявляють вірус-специфічні IgE, підвищення рівня загального IgE (він зростає в атипіків і залишається нормальним у решти хворих), посилення як негайної, так і пізньої фази алергічної реакції. Причому рівень специфічних IgE корелює з імовірністю повторення епізодів свистячих хрипів. Вірусна інфекція в алергіків спричиняє запалення слизової оболонки бронхів, що зберігається після клінічного одужання. Виявлено здатність риновірусів і респіраторно-синцитіальних інфекцій активувати еозинофіли, а також збільшувати рівень лейкотрієну С4 у назальному секреті хворих на бронхіальну астму.
Інфекція як фактор формування алергічного захворювання
До найпоширеніших соціально значущих вірусних інфекцій належать грип, ГРВІ та герпесвірусна інфекція. Формування бронхіальної астми в дитячому віці є багатофакторним процесом, що включає генетичну схильність і вплив факторів навколишнього середовища в критичні моменти періоду розвитку дитини. Перенесена в перші три роки життя респіраторна вірусна інфекція (респіраторно-синцитіальні віруси, риновіруси й особливо їх поєднання), що супроводжувалася свистячим диханням, підвищує ризик розвитку дитячої бронхіальної астми надалі. Встановлено, що діти, народжені від батьків з алергією, за 1-2 місяці до дебюту алергічного захворювання перенесли інфекцію верхніх дихальних шляхів. У тих випадках, коли бронхіальна астма дебютує після респіраторної вірусної інфекції, можна виділити такі додаткові сприятливі фактори: куріння матері, наявність у неї бронхіальної астми, підвищений рівень загального IgE у сироватці крові. Найвищий ризик розвитку дитячої бронхіальної астми спостерігається при поєднанні атопії із синдромом свистячого дихання внаслідок ГРВІ. Часті та тяжкі респіраторні інфекції в дитинстві збільшують ризик розвитку бронхіальної астми і хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) у дорослому віці.
Поєднання куріння і перенесеної в дитинстві респіраторно-синцитіальної інфекції ще більше підвищує ризик розвитку бронхіальної астми. Дослідження із включенням 1246 дітей, випадково вибраних у момент народження, з подальшим аналізом їх здоров’я в 22, 26, 29 і 34 роки життя показало, що куріння значно збільшує (р=0,003) ймовірність розвитку бронхіальної астми в людей з вірусологічно підтвердженою респіраторно-синцитіальною інфекцією, перенесеною протягом перших трьох років життя. Водночас відомості про здатність вірусу Епштейна-Барр запускати синтез IgE і формувати бронхіальну астму суперечливі.
Деякі автори зазначають, що порушення бар’єрної функції слизової оболонки дихальних шляхів і кишечнику внаслідок вірусного інфікування створює умови для розвитку сенсибілізації.
На думку відомого патофізіолога професора В. І. Пицкого, «роль вірусної і особливо респіраторно-синцитіальної інфекції в ранньому дитячому віці, мабуть, зводиться до «відбору» і підготовки до розвитку бронхіальної астми у тих дітей, у яких є генетично детермінована гіперреактивність бронхів… Якщо не знайдеться підходящого причинно-значущого фактора або сприятливих умов для реалізації його дії, то наявна гіперреактивність існуватиме без переходу в бронхіальну астму».
Інфекція як тригер загострення і патогенетичний фактор алергічного захворювання
Пацієнти з алергією частіше хворіють на респіраторні вірусні інфекції. На тлі інфекції алергічні захворювання набувають певних клінічних та імунологічних особливостей і в цілому перебігають тяжче. У деяких випадках вторинна інфекція може визначати результат алергії. Так, прогноз при синдромі Лаєлла (тяжкому імуноалергічному захворюванні) залежить від вторинної інфекції. Відповідно, протиінфекційна терапія покращує перебіг і прогноз алергічного захворювання, зменшуючи його тяжкість, кількість загострень, а також частоту виникнення.
Особливе значення при алергопатології мають респіраторні віруси. ГРВІ у 9 випадках із 10 — причина загострення будь-якої форми бронхіальної астми. Найбільш значущими є риновіруси та респіраторно-синцитіальні віруси. Уражуючи епітелій респіраторного тракту, віруси пригнічують його активність, функцію кліренсу мукоциліарного апарату, макрофагів і Т-лімфоцитів. Нейрамінідаза вірусу грипу, модифікуючи поверхневі глікопротеїни клітин, сприяє адгезії бактерій і розвитку вторинної бактеріальної інфекції.
У хворих на бронхіальну астму роль вірусної інфекції визначається не тільки посиленням запалення дихальних шляхів, а й підвищенням їх реактивності. Гіперреактивність бронхів — обов’язковий компонент бронхіальної астми. На тлі вірусної інфекції реактивність бронхів зростає у всіх людей. Однак при бронхіальній астмі гіперреактивність існує від початку, тому додатковий вплив вірусу призводить до загострення хвороби. При цьому вірусіндукована гіперреактивність бронхів персистує в пацієнтів з атопічними захворюваннями значно довше, ніж у здорових людей. Під впливом вірусу відбувається порушення нейрорегуляторних механізмів.
Останніми роками вірусіндуковану бронхіальну астму прийнято виділяти як особливий фенотип захворювання. В огляді, присвяченому механізмам загострення вірусіндукованої бронхіальної астми, експерти Європейського респіраторного товариства виділили найбільш значущі фактори:
- генетичні особливості, що детермінують сприйнятливість організму до тяжких вірусних інфекцій;
- порушення природженої й адаптивної імунної відповіді на вірусну інфекцію.
Вірусна інфекція теоретично може як активувати, так і пригнічувати імунну систему. Ушкодження циліндричного миготливого епітелію і погіршення мукоциліарного кліренсу полегшує доступ антигенів до підслизового шару дихальних шляхів. Хворі на бронхіальну астму, як правило, важче переносять ГРВІ порівняно зі здоровими людьми через зниження противірусної імунної відповіді. Існує зв’язок між атопічним фенотипом захворювання і зниженням противірусного імунітету. У атипіків порушений синтез інтерферонів (ІФН-α, -β, -λ), що корелює зі ступенем вираженості симптомів астми, зниженням легеневої функції та маркерами запалення. У відповідь на експозицію вірусу грипу дендритні клітини в пацієнтів з атопічною бронхіальною астмою знижують продукцію ІФН-α. Те саме відбувається в мононуклеарних клітинах периферичної крові хворих на астму, інфікованих респіраторно-синцитіальним вірусом ex vivo. При риновірусній інфекції у них спостерігається знижений рівень секреції ІФН-λ в бронхоальвеолярному лаважі та клітинах респіраторного епітелію. Під впливом риновірусів відбувається також збільшення експресії молекул адгезії та зміна активності ICAM-1 (молекули клітинної адгезії 1-го типу).
Крім того, у пацієнтів з атопією порушена регуляція Toll-подібних рецепторів (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9), які розпізнають РНК респіраторних вірусів і стимулюють продукцію інтерферонів. Спостерігається також пригнічення фагоцитарної активності альвеолярних макрофагів з блокадою внутрішньоклітинних бактерицидних процесів. Усе це призводить до активації бактеріальної мікрофлори і виникнення мікст-інфекції.
Одним із наслідків зниження противірусного захисту є персистенція вірусу в дихальних шляхах. Більше ніж у 40% дітей віком 4-12 років, хворих на астму, через 8 тижнів після ГРВІ зберігається РНК риновірусу. Тому напади задухи перебігають у них тяжче.
Багато вірусних хвороб є наслідком впливу екзогенних вірусів. Однак у деяких випадках захворювання виникає через реактивацію ендогенних вірусів, прихованих у специфічних клітинах організму: так можуть розвиватися патології, спричинені Herpes simplex і Herpes zoster, деякими типами цитомегаловірусів, паповавірусами JC або ВК (прогресуюча мультифокальна лейкозенцефалопатія).
Цікаві дані отримані про взаємодію H. zoster і бронхіальної астми. У США проведено популяційні дослідження типу «випадок-контроль»: під спостереженням перебувало 1113 осіб, у тому числі 371 хворий з оперізувальним герпесом і 742 людини з групи контролю. У 23% пацієнтів з оперізувальним герпесом в анамнезі виявлено бронхіальну астму, тоді як у групі контролю таких було лише 15%. Коваріантний аналіз показав наявність достовірного зв’язку між двома видами патології: у хворих на бронхіальну астму герпетична інфекція трапляється частіше.
Лікування вірусної інфекції у пацієнтів з алергічними захворюваннями
У разі виникнення респіраторної вірусної інфекції у хворих на бронхіальну астму та алергічний риніт лікування має відбуватися за двома напрямками:
- терапія алергічного захворювання відповідно до стандартів і клінічних рекомендацій;
- лікування вірусної інфекції.
Тактика ведення хворих на алергічні захворювання при ГРВІ має передбачати патогенетичний підхід, комплексність і етапність.
Лікування вірусіндукованої бронхіальної астми — досить складне завдання. Зазвичай ідентифікувати збудника не вдається, а лікарські засоби з прямою противірусною дією активні щодо вузького спектра вірусів (в основному, грипу та герпесу). Необхідно також мати на увазі, що навіть адекватна базисна терапія бронхіальної астми не завжди захищає пацієнта від вірусіндукованого загострення. У Клінічному керівництві з ведення хворих з інфекціями нижніх відділів дихальних шляхів, розробленому Робочою групою Європейського респіраторного товариства у співпраці з Європейським товариством з клінічної мікробіології та інфекційних захворювань (ESCMID), зазначено, що не існує доказів ефективності регулярного вживання будь-яких препаратів з метою запобігти виникненню епізодів вірусної бронхообструкції. Крім того, слід враховувати, як було сказано вище, велику ймовірність приєднання вторинної бактеріальної інфекції. Комітет з оцінки ризиків у сфері фармаконагляду (PRAC) Європейської медичної асоціації опублікував дані аналітичного огляду, присвяченого ризику розвитку пневмонії у хворих на ХОЗЛ на тлі терапії інгаляційними глюкокортикостероїдами (ІГКС). Експерти PRAC дійшли висновку: у хворих на ХОЗЛ, які отримують лікування ІГКС, цей ризик підвищений (огляд було виконано за вказівкою Європейської комісії від 7 травня 2015 року).Це стосується і хворих на бронхіальну астму із ХОЗЛ: в останній оновленій версії (2016 рік) Глобальної стратегії лікування і профілактики бронхіальної астми (GINA) вказано, що лікування таких пацієнтів ІГКС потрібно проводити з урахуванням «ризику виникнення побічних ефектів, включаючи пневмонію». Але і при «чистій» астмі (без ХОЗЛ) на тлі терапії ІГКС зростає ризик пневмонії й інфекцій нижніх дихальних шляхів.
До всього сказаного слід додати, що на тлі ГРВІ знижується ефективність дії основних бронходилатаційних засобів — β2-агоністів. Це відбувається, швидше за все, через розвиток десенситизації β2-адренорецепторів, спровокованої респіраторною вірусною інфекцією. Можливо, додаткову роль відіграє гіперпродукція слизу, що утруднює контакт лікарського засобу з відповідним адренорецептором.
Медикаментозне лікування вірусної інфекції може бути етіотропним (противірусна терапія), симптоматичним (антипіретики, муколітики, бронхолітики тощо) і профілактичним (вакцинація, імуномодулятори). Противірусна медикаментозна терапія передбачає застосування специфічних і неспецифічних методів. До специфічних належать вакцинація, уведення імуноглобулінів, специфічна адаптивна клітинна імунотерапія тощо. Одним з основних методів неспецифічної корекції дисфункції імунної системи є імуномодулююча терапія. Питання про необхідність противірусного лікування вирішується індивідуально. Навіть при грипі противірусна терапія не є обов’язковою. Згідно з міжнародними рекомендаціями, за типового нетяжкого перебігу грипу в більшості випадків для полегшення таких проявів, як біль і лихоманка, достатньо буде лише симптоматичної терапії без застосування противірусних засобів. Проте у хворих з респіраторною алергією така терапія часто виправдана. Застосування противірусних засобів у ранні терміни вірусної інфекції запобігає виникненню тяжких форм захворювання, зменшенню частоти ускладнень і госпіталізацій, а також передачі збудника. Найуживанішими є такі противірусні препарати: інгібітори нейрамінідази вірусу грипу (озельтамівір і занамівір), інгібітори М2-білка (амантадин і ремантадин), інгібітори олігомеризації NP-білка вірусу грипу (рибавірин).
Рибавірин — синтетичний аналог нуклеозидів з вираженою противірусною дією — володіє широким спектром активності проти ДНК і РНК різних вірусів, але має обмеження щодо застосування узв’язку з високою токсичністю. Інозин пранобекс також належить до противірусних препаратів — поєднує безпосередній противірусний ефект й імуномодулюючу дію. Для лікування герпетичної інфекції використовують ацикловір, валацикловір, фамцикловір. Відносний недолік прямих противірусних засобів — обмежена ефективність (тільки в разі призначення в перші 24 години), високі вартість курсу лікування та ризик побічних ефектів, розвиток стійкості вірусу (достовірно виявлено в амантадину і ремантадину), обмеження застосування в деяких категорій пацієнтів, зокрема у вагітних.
До противірусних засобів належать також інтерферони та їх індуктори. З огляду на зниження продукції інтерферонів при розвитку ГРВІ у хворих з атопією і вірусіндукованою астмою, подібна терапія є патогенетично обґрунтованою. Нині доступні рекомбінантні альфа-2b-інтерферони і комбіновані препарати. Вважається, що індуктори інтерферону мають перевагу перед власне інтерферонами: синтез речовини в разі введення індукторів збалансований і фізіологічний, що унеможливлює розвиток побічних ефектів, які спостерігаються при передозуванні інтерферону; індуктори не володіють антигенністю, вони зумовлюють пролонговану продукцію ендогенного інтерферону у фізіологічних дозах і мають низьку токсичність.
Відомо, що антибіотики не впливають на вірусну інфекцію. Проте вони можуть бути використані в разі приєднання вторинної бактеріальної інфекції (гаймориту, бронхіту, пневмонії, загострення тонзиліту, піодермії тощо). А, як було зазначено вище, для подібного розвитку подій у хворих на алергію є всі передумови.
Підготувала Тетяна ПРИХОДЬКО, «ВЗ», за матеріалами rmj.ru
