Запити ЗМІ щодо нової держпрограми з онкології ігноруються
24/03/2017
Гематологія
24/03/2017

Глюкокортикоїди: увага до побічних ефектів

1462435789_f95988be-ca2b-45f6-8f4f-f5294f58b17d-2060x1236Глюкокортикоїди (ГК) — препарати, які широко застосовують у клінічній практиці. Вони важливі при багатьох захворюваннях, а деколи — незамінні. Незважаючи на позитивні властивості, тривалий прийом ГК асоціюється з розвитком різних побічних явищ. Знаючи про них, лікар може запобігти або мінімізувати цей негативний вплив. 

Зміна зовнішності

Найпомітніші зміни в разі вживання ГК відбуваються у зовнішньому вигляді пацієнтів. Відомо, що надлишок ГК призводить до збільшення маси тіла і характерного («кушінгоїдного») перерозподілу підшкірної жирової клітковини (надлишкове відкладення жирової тканини в ділянці живота, місяцеподібне обличчя, дорсоцервікальна жирова подушка). Ці прояви відзначають близько 70% хворих залежно від тривалості застосування препаратів. Виявлено лінійну залежність частоти зазначених змін від дозування ГК: при прийомі дози преднізолону менше 5 мг/добу їх виявляють у 4,3% випадків, більше 7,5 мг/добу — у 24,6%. Одночасно ГК справляють виражений вплив на більшість органів і систем організму.

Кістково-м’язова система

ГК чинять як пряму, так і опосередковану дію на кісткову тканину, порушуючи всмоктування кальцію, призводячи до розвитку міопатії, що своєю чергою збільшує ризик падінь, тощо. Швидке зниження мінеральної щільності кісткової тканини (МЩК) спостерігається протягом перших 3 місяців прийому ГК і досягає піку до 6-го. У разі продов­ження застосування ГК настає період повільного постійного зниження МЩК. Найбільш ранні зміни кісткової тканини виявляють у поперековому відділі хребта. Приблизно у 33% пацієнтів, що вживають ГК, розвиваються переломи. На ризик переломів впливає і якість кісткової тканини, яка на тлі прийому ГК значно змінюється. У дослідженні S. Suissa et al. показано, що в осіб, котрі вживають ГК, переломи відбуваються за вищих значень МЩК порівняно з пацієнтами із сенільним або постменопаузальним остеопорозом. Ризик переломів зростає в перші 3-6 місяців від початку прийому ГК, знижуючись після їх відміни, проте невідомо, чи досягає ризик вихідного рівня. До переломів схильні ребра, плеснові кістки, але найбільше — хребет. Деякі дослідники рекомендують проведення рентгенографії хребта протягом першого року зас­тосування ГК через 6 місяців і далі — 1 раз на 1-2 роки.

Рідкісним ускладненням при прийомі ГК є аваскулярний некроз, механізм розвитку якого до кінця не з’ясований. Припускають, що ГК ушкоджують ендотеліальні клітини судин, призводячи до стазу, підвищення внутрішньокісткового тиску, знижують артеріальну перфузію, спричиняючи інфаркт кістки. Також відзначено пряму дію на клітини кісткової тканини, підвищення апоптозу остеоцитів. Ризик аваскулярного некрозу підвищується в разі зловживання алкоголем, наявності антифосфоліпідних антитіл, при подагрі тощо. Частота його розвитку також корелює з дозою і тривалістю прийому ГК. Так, в одному проспективному дослідженні всі пацієнти, у яких розвинувся аваскулярний нек­роз, отримували ГК у дозі більше 20 мг/добу, у 93% з них доза була вищою — 40 мг/добу. Однак аваскулярний некроз може виникнути і при короткочасному вживанні невисоких доз ГК. На ранніх стадіях симптоми неспецифічні: набряклість навколо ураженого суглоба й обмеження рухливості в ньому. Часто захворювання до певного моменту перебігає безсимптомно. Больовий синдром і кульгавість виникають на пізніх стадіях. Для діагностики цього ускладнення застосовують рентгенографію, МРТ, КТ. Терапія включає ліжковий режим, розвантаження ушкодженої кінцівки, зас­тосування нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) або інших препаратів для усунення больового синдрому. Надалі часто рекомендоване хірургічне лікування (заміна суглоба). Для раннього виявлення аваскулярного некрозу лікар має ретельно обстежувати пацієнта при кожному відвідуванні, аби не пропустити наявності обмеження руху в суглобах, припухлості, больового синдрому.

Катаболічний ефект ГК на м’язову тканину проявляється розвитком проксимальної міопатії: вираженою м’язовою слабкістю, стоншенням верхніх і нижніх кінцівок. Високі дози ГК сприяють більш ранньому розвитку цього симптому. Деякі дос­лідники рекомендують неінтенсивні фізичні вправи для зниження втрати м’язової маси.

Режим прийому ГК може по-різному впливати на розвиток заз­начених ускладнень: вживання препаратів через день не знижує частоти їх виникнення, зате пульс-терапія справляє менш виражений вплив. Питання дії інгаляційних ГК на кісткову тканину спірне. Деякі автори вказують, що ризик переломів збільшують основні захворювання (зокрема бронхолегеневі), оскільки, за спостереженнями, він підвищувався на тлі прийому нестероїдних бронходилататорів. З огляду на зниження всмоктування кальцію в травному тракті внас­лідок вживання ГК, більшість дос­лідників рекомендують прийом препаратів кальцію (1000-1500 мг/добу) і вітаміну D (800 МО/добу) як первинну профілактику переломів при дозуванні ГК, еквівалентному 5 мг преднізолону і вище (протягом 3 місяців і більше). У разі прийому нижчих доз або менш тривалого лікування рішення про призначення терапії приймають індивідуально в кожному конкретному випадку залежно від абсолютного ризику переломів. Пацієнтам, які отримують ГК, рекомендують проведення денситометрії. При цьому рішення про призначення патогенетичної терапії ухвалюють у разі вищих показників МЩК порівняно з пацієнтами, котрі вживають ГК. Крім денситометрії, ризик переломів можна оцінити за спеціальною моделлю FRAX, адаптованою для нашої популяції.

Важливими є інформування пацієнта про можливі ускладнення, що виникають на тлі застосування ГК, та підтримка адекватної фізичної активності відповідно до стану здоров’я. Спільними рекомендаціями є розширення спектра фізичних вправ, виключення паління, обмеження вживання алкоголю. Тривалість прийому і доза ГК, за можливості, мають бути мінімальними.

Вуглеводний обмін

Застосування ГК погіршує перебіг наявних у хворого порушень вуглеводного обміну (ПВО), а також може приз­водити до їх розвитку. Безперервне моніторування глікемії в пацієнтів із хронічними обструктивними захворюваннями легень, які отримують ГК, показало, що гіперглікемія частіше виникала в другій половині дня та ввечері. Водночас рівень глюкози натще, як правило, залишається без змін. Тобто вживання ГК більше впливає на розвиток постпрандіальної, а не гіперглікемії натще. Для ранньої діагностики стероїдіндукованого цукрового діабету (ЦД) пацієнтам, які отримують ГК, за наявності факторів ризику розвитку захворювання рекомендують проведення перорального глюкозотолерантного тесту. Крім дози ГК і тривалості їх прийому, факторами ризику розвитку стероїдіндукованого ЦД є традиційні фактори ризику розвитку ЦД. Критерії діагностики ПВО, у тому числі і ЦД, що виникли на тлі прийому ГК, такі самі, як і в пацієнтів, котрі не отримують цих ліків.

Незважаючи на високу частоту розвитку ПВО в разі вживання ГК, єдині підходи до діагностики та лікування дотепер не розроблені. За різними даними, контроль глікемії необхідно проводити через 8-48 годин після прийому ГК. Асоціація діабетологів Великої Британії рекомендує контролювати рівень глюкози в крові не менше 1 разу на добу перед обідом чи вечерею або через 1-2 години після обіду чи вечері. Якщо рівень глікемії не перевищує 12 ммоль/л, частішого контролю глікемії й ініціації терапії не рекомендують. Коли ж рівень глюкози вище 12 ммоль/л, важливо проводити контроль глікемії перед кожним основним споживанням їжі та на ніч. У разі перевищення цього рівня удвічі призначають цукро­знижувальну терапію. Дотримання дієти і розширення фізичних навантажень при вживанні ГК на тлі основного захворювання не завжди можливі. Тому важливим компонентом лікування стероїдіндукованого ЦД є застосування тих самих препаратів, що і для терапії ЦД. З огляду на особливості гіперглікемій, цукрознижувальна терапія має бути спрямована на досягнення нормоглікемій у постпрандіальний період та не призводити до виникнення гіпоглікемії в нічні і ранкові години. Перебіг ГК-індукованих ПВО поліпшується в разі зниження дози ГК або їх відміни. У деяких випадках ЦД може зберегтися і після скасування такої терапії.

Серцево-судинна система

Застосування ГК асоційоване з розвитком артеріальної гіпертензії, порушеннями ліпідного обміну (підвищення рівня загального холестерину і тригліцеридів), зниженням рівня калію, ожирінням. Усе це негативно впливає на серцево-судинну систему, збільшуючи ризики виникнення інсультів та інфарктів. У великому популяційному дослідженні випадок-контроль, що включало понад 50 тис. осіб, встановлено достовірний зв’язок між застосуванням ГК і підвищенням ризику серцевої недос­татності та менш вираженим, але достовірним підвищенням ризику ішемічної хвороби серця. Однак не виявлено асоціації між прийомом ГК і розвитком ішемічного інсульту й транзиторної ішемічної атаки. Механізм такої дії ГК до кінця не вив­чений, вважають, що велику роль відіграють мінералокортикоїдні ефекти ГК, підвищення судинного периферичного опору тощо. Усі ефекти ГК мали дозозалежний характер. Терапія ускладнень у цілому не відрізняється від загальноприйнятих клінічних рекомендацій з ведення пацієнтів із захворюваннями серцево-судинної системи. Однак під час вибору відповідної терапії (наприклад, сечогінних препаратів) необхідно враховувати тяжкість основного захворювання, а також побічні дії ГК (наприклад, частий розвиток гіпокаліємії).

Вплив на центральну нервову систему

Вживання ГК може впливати на настрій, пам’ять, а також психічну сферу. У проспективному дослід­женні D. Naber et al. за участю 50 пацієнтів, які отримували ГК з приводу захворювань очей, у 10% з них діагностовано депресію і у 30% — гіпоманію (психіатр оглядав хворих до і після призначення ГК). Симптоми розвинулися через тиждень після початку застосування ГК. У дослідженні L. Fardet et al., котре ґрунтувалося на аналізі бази даних «The Health Improvement Network (THIN)», показано, що у 52,5% пацієнтів розвинулися ті чи інші психічні порушення: дратівливість (25%), ейфорична гіперактивність (12,5%), депресія (11,3%) й епізоди маніакального стану (3,8%). Унаслідок вживання ГК у 7 разів збільшився ризик самогубства і значно зросла загроза виникнення інших тяжких нервово-психічних захворювань (делірію, панічних атак, депресії, манії). Ризик розвитку зазначених порушень був вищим у разі призначення довготривалих ГК (дексаметазону, бетаметазону, тріамцинолону), наявності сімейного анамнезу депресії або алкоголізму. Вік впливав на структуру психічних змін: пацієнти віком 30-50 років більш схильні до суїциду, 18-30 років — до панічних атак. Призначення ГК у вечірній час може порушити режим сну і неспання та призвести до безсоння, тому ГК бажано вживати вдень, краще — вранці, іноді в комбінації із седативними препаратами. У більшості випадків зазначені симптоми не постійні й минають після зменшення дози або відміни ГК. Рідше може знадобитися проведення спеціальної терапії. До призначення ГК рекомендують ретельно зібрати анамнез, з акцентом на наявність у родині психічних захворювань.

Травний тракт

Застосування системних ГК асоційоване з підвищеним ризиком гаст­­­риту, виразок травного тракту та кровотеч. Однак у низці досліджень показано, що ураження травної системи обумовлене ще й поєднаним прийомом ГК і НПЗЗ. Останні дослід­ження підтвердили, що ГК не були етіологічним фактором розвитку гострого панкреатиту. Ризик побічних явищ зростає з віком і за наявності захворювань травного тракту в анамнезі, що вимагає відповідної терапії до призначення ГК.

ГК та очі

ГК часто застосовують в офтальмологічній практиці. Наслідком використання топічних (мазей) або ін’єкційних (інтравітреальних) ГК-умісних препаратів може стати розвиток ГК-індукованої внутрішньоочної гіпертензії, яка своєю чергою загрожує розвитком вторинної глаукоми. Ризик підвищення внутрішньоочного тиску (ВОТ) зростає зі збільшенням тривалості вживання ГК. Відомо, що препарати цієї групи по-різному впливають на розвиток вищевказаних ускладнень. Так, дексаметазон і преднізолон призводять до підвищення ВОТ частіше, ніж, наприклад, гідрокортизон, що пов’язано з різною здатністю препаратів проникати всередину ока. Тривалий прийом таблетованих форм асоційований з розвитком катаракти. Механізми, відповідальні за помутніння кришталика, невідомі, лікування катаракти — тільки хірургічне. Аналіз кількох ретроспективних досліджень показав, що катаракта частіше розвивається в людей похилого віку, які тривалий час отримують ГК у високих дозах. Таким чином, пацієнти, котрі вживають ГК, повинні перебувати під регулярним наглядом офтальмолога з обов’язковим періодичним вимірюванням ВОТ.

Вплив на гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову вісь

Дія ГК призводить до зниження продукції кортизолу внаслідок переважного їх впливу на гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову вісь — зменшення секреції адренокортикотропного гормону (АКТГ) гіпофізом. Унаслідок цього знижується синтез і секреція кортизолу наднирковими залозами — розвивається вторинна (центральна) недос­татність надниркових залоз (ННЗ). Цей ефект виникає після відміни ГК. Симптоми ННЗ у більшості пацієнтів неспецифічні: слабкість, біль у м’язах або суглобах, іноді нудота, зниження артеріального тиску. Вони можуть бути виражені неяскраво, тобто мінералокортикоїдна функція наднирників зберігається. У таких пацієнтів не виявлятиметься гіперпігментація, оскільки рівень АКТГ знижується на тлі вживання ГК. Стан хворого може погіршитися в разі раптової їх відміни або на тлі приєднання інфекційно-запального процесу при раніше нерозпізнаній ННЗ. Супресивна дія може виникати не тільки на тлі перорального прийому ГК, а й у разі їх застосування у вигляді мазей, інгаляцій, ін’єкцій.

Дози та тривалість застосування ГК не завжди є предиктором пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі. Ризик цього ускладнення підвищується в разі вживання ГК тривалої дії (наприк­лад дексаметазону) і прийому їх у вечірній час. Ефект призначення ГК «через день» до кінця не з’ясовано. Діагностика ННЗ полягає в підтверд­женні низької секреції кортизолу залозами. При цьому на тлі прийому препаратів діагностику ННЗ проводити недоцільно, оскільки рівень кортизолу в цьому випадку не відобразить реальної секреції його залозами. Досить часто для діагностики ННЗ виконують проби, спрямовані на стимуляцію продукції АКТГ й отримання відповіді на неї надниркових залоз (проба з інсуліновою гіпоглікемією). Дотепер не розроблено чітких рекомендацій щодо схеми відміни ГК — більшість дослідників рекомендують поступову відміну для відновлення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі.

У деяких випадках, якщо пацієнт довгий час приймав препарати тривалої дії, гіпоталамо-гіпофізарно-надниркова вісь може не відновитися або може виникнути потреба у застосуванні ГК при стресових станах, котрі вимагають збільшення синтезу кортизолу залозами.

Інші ефекти ГК

Нерідко на тлі терапії інгаляційними ГК виникає дисфонія (осиплість голосу). Частота її розвитку варіює від 1 до 60% випадків залежно від використовуваного інгаляційного пристрою, дози й тривалості лікування. Дисфонія є наслідком міопатії, подразнення слизової оболонки або кандидозу гортані. Порушення зникає після відміни ГК. Пристрої з великим об’ємом розпилення препарату можуть захистити від виникнення місцевих побічних ефектів за рахунок зниження локальної дози ГК, яка осідає в ротоглотці.

Відомо, що ГК чинять імуносупресивну дію (пригнічують активність нейтрофілів і моноцитів, можуть спричиняти лімфопенію), тим самим знижуючи стійкість організму до інфекцій. Ризик приєднання вторинної інфекції, як правило бактеріальної, прямо залежить від дози ГК. Як наслідок —локальна інфекція може стати системною, а латентна — активною. На тлі терапії ГК інфекційні процеси перебігають приховано. За наявності інфекційного процесу ГК-терапію необхідно проводити одночасно із застосуванням протигрибкових і антибактеріальних препаратів.

Підготувала Тетяна ПРИХОДЬКО, «ВЗ», за матеріалами rmj.ru

Схожі зматеріали

Залиште коментар